Vaccin antidifteric – despre difterie, diagnostic, contraindicaţii şi precauţii la vaccinare

Difteria este o boala acuta, produsa de o toxina cauzata de bacteria Corynebacterium diphtheriae. Denumirea bolii provine din cuvantul grecesc diphtera, care inseamna membrana. Boala a fost descrisa de Hipocrat in secolul 5 i.Hr., iar epidemiile au fost descrise de catre Aetius in secolul 6 d.Hr. Bacteria a fost observata prima data in membranele difterice de catre Klebs in 1883 si cultivata de Löffler in 1884. Antitoxina a fost inventata la sfarsitul secolului 19, iar toxina a fost inventata in anii ’20.

Corynebacterium diphtheriae
C. diphtheriae este un bacil gram-pozitiv aerob. Productia de toxina (toxigenicitatea) apare numai cand bacilul este la randul lui infectat (se lisogenizeaza) cu un virus specific (bacteriofag) care poarta informatie genetica in toxina (gena toxica). Numai tulpinile toxigene pot cauza boala grava.

Cultivarea microorganismului necesita medii selective care contin telurit. Daca se izoleaza microorganismul, acesta trebuie diferentiat in laborator fata de alte specii Corynebacterium care se regasesc, de obicei, in zona naso-faringiana si pe piele (ex.: difteroizii).

Recomandări

S-a inventat un „firewall” pentru…viaţă!

Cancerul de col uterin, problemă mondială

C. diphtheriae are trei biotipuri – gravis, intermedius si mitis. Cea mai grava boala este asociata cu biotipul gravis, dar toxina poate fi produsa de orice tulpina. Toate bacteriile C. diphtheriae izolate trebuie testate in laborator pentru toxigenicitate.

Patogeneza
La persoanele sensibile, bacilii toxigeni de difterie se instaleaza in nazo-faringe.  Microorganismul produce o toxina care inhiba sinteza proteinelor celulare si este responsabila pentru distrugerea tesutului local si formarea membranei. Toxina produsa in zona membranei este absorbita in fluxul sanguin si apoi distribuita in tesuturi. Toxina este responsabila pentru majoritatea complicatiilor, miocardita si nevrita si poate cauza de asemenea scaderea numarului de platelete (trombocitopenie) si de proteine din urina (proteinurie).

Boala clinica asociata cu tulpinile care nu produc toxine este, in general, moderata. Desi s-au raportat rare cazuri de boala grava, este posibil ca acestea sa fi fost cauzate de tulpinile toxigene, care nu au fost detectate datorita prelevarii inadecvate a culturilor.

Difteria – caracteristici clinice

Perioada de incubatie la difterie este de 2-5 zile (limite, 1-10 zile).
Boala poate implica aproape orice membrana mucoasa. In scopuri clinice, este convenabil sa se clasifice difteria dupa manifestari, in functie de zona de manifestare a bolii.

Difteria nazala anterioara
Instalarea difteriei nazale anterioare nu se poate deosebi de cea a unei raceli obisnuite si este de obicei caracterizata de o scurgere nazala mucopurulenta (continand si mucus si puroi), care poate deveni de culoarea sangelui. De obicei pe septul nazal se formeaza o membrana de culoare alba. Boala este de obicei destul de moderata datorita absorbtiei sistemice aparent slabe a toxinei in aceasta locatie si poate fi vindecata rapid prin terapie cu antitoxina si antibiotic.

Difteria faringiana si amigdaliana
Cele mai des intalnite zone de instalare a infectiei difterice sunt faringele si amigdalele. Infectiile din aceste zone sunt de obicei asociate cu absorbtia sistemica puternica a toxinei. Instalarea faringitei este perfida. Primele simptome includ stare de indispozitie, durere in gat, anorexie si febra usoara.

In 2-3 zile, se formeaza o membrana albicioasa care se extinde, variind ca marime de la o zona de mici dimensiuni pe amigdale pana cand ajunge sa acopere majoritatea valului palatal (palatul moale). De multe ori, pana la contactarea medicului, membrana devine gri-verzuie, sau neagra, daca apare sangerarea. Membrana este inconjurata de o cantitate minima de eritem mucos. Membrana adera la tesut, iar tentativele de indepartare a acesteia au ca rezultat sangerarea.

Formarea membranei in exces poate avea ca rezultat obstructia cailor respiratorii.
In acest moment pacientul isi poate reveni, sau, daca s-a absorbit suficienta toxina, acesta poate dezvolta apatie severa, paloare, stupoare si coma si chiar poate deceda in 6-10 zile. De obicei febra nu este ridicata, chiar daca pacientul poate parea destul de bolnav. Pacientii cu boala severa pot dezvolta edem marcat al zonelor sub-mandibulare si zonei anterioare gatului, odata cu limfadenopatia, dand aspectul caracteristic de „gat de taur”.

Difteria laringiana
Difteria laringiana poate fi o extensie a formei faringiene, sau o localizare a bolii numai la nivelul laringelui. Simptomele includ febra, raguseala si tuse seaca. Membrana poate duce la obstructia cailor respiratorii, coma si deces.

Difteria cutanata
In Statele Unite, difteria cutanata a fost adeseori asociata cu persoanele fara adapost. Infectiile cutanate sunt destul de des intalnite la tropice si sunt probabil responsabile pentru nivelurile ridicate de imunitate la aceste populatii. Infectiile cutanate se pot manifesta prin eruptie urmata de descuamare, sau prin ulcere cu margini si membrana clar demarcate, dar orice leziune cutanata cronica poate ascunde C. diphtheriae si alte microorganisme.

In general, microorganismele izolate in cazurile recente din Statele Unite au fost non-toxigene. Severitatea bolii cutanate cu tulpini toxigene pare a fi mai redusa decat la alte forme de infectie cu tulpini toxigene.  Bolile cutanate asociate cu tulpini non-toxigene nu se mai raporteaza in Sistemul national de supraveghere a bolilor care trebuie declarate din Statele Unite (National Notifiable Diseases Surveillance System).

Alte zone care pot fi implicate: membranele mucoaselor din zona conjunctivala si vulvo-vaginala, precum si canalul auditiv extern.

Complicatii
Majoritatea complicatiilor difteriei, inclusiv decesul, sunt atribuibile efectelor toxinei. Severitatea bolii si complicatiile sunt in general asociate cu proportia afectiunii locale. Toxina, atunci cand este absorbita, afecteaza organele si tesuturile aflate la distanta de zona de instalare. Cele mai frecvente complicatii ale difteriei sunt miocardita si nevrita.

Miocardita se poate prezenta sub forma unui ritm cardiac anormal si poate aparea la debutul bolii sau la cateva saptamani mai tarziu, putand duce la stop cardiac. Daca miocardita apare la debutul bolii, adeseori este fatala.

Nevrita afecteaza nervii motori de cele mai multe ori si, de obicei, dispare complet. Paralizia valului palatal este cel mai des intalnita in cea de-a treia saptamana a bolii. Paralizia muschilor oculari, a membrelor si a diafragmei poate aparea dupa a cincea saptamana. Pneumonia secundara si insuficienta respiratorie pot aparea ca rezultat al paraliziei diafragmei.

Alte complicatii includ otita medie si insuficienta respiratorie datorata obstructiei cailor respiratorii, mai ales la nou nascuti.

Decesul
Rata generala de fatalitate a cazurilor de difterie este 5%-10%, cu rate de deces mai ridicate (pana la 20%) la persoanele cu varste sub 5 ani si la cele cu varste peste 40 de ani. Rata fatalitatii cazurilor de difterie s-a modificat foarte putin in ultimii 50 de ani.

Diagnosticul de laborator

Diagnosticul difteriei se face, de obicei, pe baza prezentarii clinice, deoarece este imperativ ca terapia prezumtiva sa demareze rapid.

Pentru confirmarea diagnosticului se efectueaza cultura leziunii. Este esential sa se preleveze o proba din zona faringiana, mai ales din orice zone decolorate, ulceratii si cripte amigdaliene. Este preferat mediul de cultura cu telurit, deoarece ofera un avantaj selectiv pentru cresterea acestui microorganism.

De asemenea, pentru detectarea streptococului hemolitic se inoculeaza si o placa cu geloza-sange.  Daca se izoleaza bacili de difterie, acestia trebuie testati pentru productia de toxina.

Atunci cand se incearca confirmarea diagnosticului clinic, pot fi utile coloratiile Gram si Kenyon ale materialului de pe membrana. Coloratia Gram poate indica multiple forme asemanatoare caracterelor chinezesti. Alte specii de Corynebacterium (difteroide) care se regasesc in mod normal in gat pot duce la interpretarea eronata a coloratiei directe. Cu toate acestea, chiar si in absenta unui diagnostic pe baza coloratiei Gram, daca se sugereaza prezenta difteriei clinice, tratamentul trebuie demarat.

In eventualitatea in care o terapie cu antibiotice prealabila a impiedicat o cultura pozitiva intr-un caz suspect de difterie, la diagnosticul prezumtiv pot contribui doua surse de dovezi. 1) izolarea C. diphtheriae din culturi de specimene de la contacti apropiati, sau 2) un titru scazut non-protectiv de anticorpi difterici (mai putin de 0,1 IU) in ser obtinut inainte de administrarea antitoxinei. Aceasta se efectueaza de laboratoarele comerciale si dureaza cateva zile. Pentru a izola C. diphtheriae de la purtatori, cel mai bine este ca la exudatul faringian sa se inoculeze un mediu Löffler sau Pai. Dupa o perioada de incubatie de 18-24 ore, rezultatul se utilizeaza pentru a inocula un mediu care contine telurit. 

Management medical

Antitoxina difterica
Antitoxina difterica, produsa la cai, a fost utilizata pentru prima oara in Statele Unite in 1891. Aceasta nu mai este indicata in profilaxia contactilor pacientilor cu difterie, ci numai pentru tratamentul difteriei. Din 1997, antitoxina difterica a fost disponibila numai de la CDC si numai printr-un protocol IND (Investigational New Drug – Medicament nou in testare).

Antitoxina nu va neutraliza toxina care este deja fixata in tesuturi, ci va neutraliza toxina circulanta (nelegata) si va preveni evolutia bolii. Inainte de administrarea antitoxinei, pacientul trebuie testat pentru sensibilitate. Consultatiile privind utilizarea antitoxinei difterice sunt disponibile prin intermediul ofiterului de serviciu de la CDC in timpul programului (8:00 a.m.–4:30 p.m. ET) la 404-639-3158, sau oricand la Centrul de urgenta al CDC (CDC’s Emergency Operations Center) la 770-488-7100.

Persoanele suspecte de difterie trebuie sa primeasca antibiotice si antitoxina in doze adecvate si sa fie izolate dupa efectuarea diagnosticului provizoriu si obtinerea culturilor corespunzatoare. Daca este necesar, trebuie administrat suport respirator si asistarea respiratiei.

Antibiotice
Tratament oral sau injectabil cu eritromicina (40 mg/kg/zi; maxim, 2 gm/zi) timp de 14 zile, sau penicilina G procaina zilnic, intramuscular (300.000 U/zi pentru o greutate corporala de maxim 10 kg, si 600.000 U/zi pentru o greutate corporala de peste 10 kg) timp de 14 zile. De obicei boala nu este contagioasa la 48 de ore dupa instituirea tratamentului cu antibiotic. Eliminarea microorganismului trebuie documentata prin efectuarea a doua culturi negative consecutive, dupa finalizarea terapiei.

Masuri de prevenire
Pentru contactii apropiati, mai ales cei din aceeasi locuinta, trebuie administrat un rapel, corespunzator varstei. Si contactii trebuie sa primeasca tratament cu antibiotic – penicilina G benzatina (600.000 unitati pentru persoanele sub 6 ani si 1.200.000 unitati pentru cei cu varsta peste 6 ani) sau o cura de 7-10 zile de eritromicina administrata oral, (40 mg/kg/zi pentru copii si 1 g/zi pentru adulti).

Din motive de complianta, daca nu se mai poate mentine supravegherea contactilor, acestia trebuie sa primeasca penicilina G benzatina. Si purtatorii identificati din comunitate trebuie sa primeasca antibiotice. Mentineti supravegherea si demarati tratamentul cu antitoxina la primele semne ale bolii.

Contactii, in cazul difteriei cutanate, trebuie tratati conform celor descrise anterior; cu toate acestea, daca se demonstreaza ca tulpina este non-toxogena, investigarea contactilor trebuie oprita.

Epidemiologie

Ocurenta
Difteria apare peste tot in lume, dar cazurile clinice sunt intalnite mai des in zonele temperate. In Statele Unite, inainte de aparitia toxinei, cea mai ridicata incidenta a fost in zona de sud vest, iarna. Mai recent, cele mai ridicate rate de incidenta s-au inregistrat in statele cu populatii semnificative de americani nativi. In prezent nu se inregistreaza concentratii geografice de cazuri in Statele Unite.

Sursa
Purtatorii umani reprezinta sursa pentru C. diphtheriae si sunt, de obicei, asimptomatici. In timpul epidemiilor, s-a observat ca un numar mare de copii sunt purtatori tranzitorii.

Transmitere
Transmiterea este de cele mai multe ori realizata de la o persoana la alta prin tractul respirator. Rareori, transmisia poate fi posibila prin leziuni ale pielii care vin in contact cu debridate din leziuni ale persoanei infectate sau articole infectate cu aceste debridate.

Diagrama temporala
In zonele temperate, difteria apare cel mai frecvent iarna si primavara.

Comunicabilitate
Transmiterea poate avea loc daca bacilii virulenti sunt prezenti in lichide si leziuni. Perioada de timp este variabila, dar de obicei microorganismele persista aproximativ 2 saptamani, rar mai mult de 4 saptamani, fara antibiotice. Purtatorii cronici pot raspandi microorganismele timp de cel putin 6 luni. Terapia eficienta cu antibiotice stopeaza prompt raspandirea.

Toxina difterica / vaccinul

Caracteristici
Inca de la inceputul secolului 20, s-a incercat profilaxia cu mixturi toxina-antitoxina. Toxina s-a inventat in 1921, dar nu s-a utilizat pe scara larga pana la inceputul anilor 1930. A fost incorporata in vaccinul cu toxina tetanica si pertussis si a devenit utilizata la scara larga in 1940.

Toxina difterica este produsa prin cresterea C. diphtheriae toxigene in mediu lichid. Filtratul este incubat cu formaldehida pentru a converti toxina in toxicoid, iar apoi este absorbita pe sare de aluminiu.

Toxicoida difterica cu un singur antigen nu este disponibila. Toxicoida difterica este disponibila in combinatie cu toxicoida tetanica: toxicoida difter—tetanica pediatrica (DT) sau tetan—difterica adulta (Td),precum si cu toxicoida tetanica si pertussis acelular in vaccin ca DTap si Tdap.

Toxicoida difterica este disponibila si in combinatie in vaccinul DTaP-HepB-IPV (Pediarix) si vaccinul DTaP-IPV/Hib (Pentacel). Formulele pediatrice (DT si DTaP) contin o cantitate similara de Toxicoida tetanica la fel ca si Td pentru adulti, insa contin de 3-4 ori mai multa toxicoida difterica.

Copii cu varsta de pana la 7 ani trebuie sa primeasca fie DTaP, fie DT. Persoanelor cu varsta de 7 ani sau peste 7 ani trebuie sa li se administreze formula pentru adulti (Td pentru adulti), chiar daca nu au terminat seriile de DTaP sau DT pediatric.

Sunt disponibile doua marci de Tdap – Boostrix (aprobat pentru persoane cu varsta intre 10-64 ani) si Adacel (aprobat pentru persoane cu varsta intre 11-64 ani). Vaccinurile DTaP si Tdap nu contin conservant thimerosal.

Imunogenicitatea si eficacitatea vaccinurilor

Dupa o serie primara de trei doze de toxicoida difterica administrate la intervale corecte la adulti sau patru doze la nou nascuti, se obtine un nivel de protectie de antitoxina la mai mult de 95% din persoane (definit ca mai mult de 0,1 IU de antitoxina/mL). Se estimeaza ca toxicoida difterica are o eficacitate clinica de 97%.

Contraindicatii si precautii la vaccinare

Persoanelor cu istoric de reactie alergica severa (anafilaxie) la o component a vaccinului sau ca urmare a administrarii unei doze nu trebuie sa li se administreze doze aditionale de toxicoida difterica.

Toxicoida difterica trebuie amanata la acele persoane care au o afectiune moderata sau acuta severa, dar persoanele cu afectiuni minore trebuie vaccinate.

Imunosupresia si sarcina nu sunt contraindicatii la administrarea de toxicoida difterica. Consultati capitolul despre pertussis pentru informatii suplimentare privind contraindicatiile si precautiile la Tdap.
 

Reactii adverse dupa vaccinare

Reactiile locale, in general eritemul si induratia cu sau fara sensibilitate, sunt obisnuite dupa administrarea vaccinurilor care contin toxicoida difterica. Reactiile locale sunt de obicei auto-limitate si nu necesita terapie. In zona injectie se poate sesiza un nodul timp de cateva saptamani.

Nu s-a raportat abces la zona de injectie. Febra si alte simptome sistemice nu sunt obisnuite. Ocazional se raporteaza reactii locale exagerate (tip Arthur), ca urmare a administrarii unui vaccin care contine toxicoida difterica sau tetanica. La aceste reactii apar inflamari dureroase extinse, adeseori de la umar la cot.

Acestea apar in general la 2-8 ore de la injectii si sunt raportate cel mai frecvent la adulti, mai ales la aceia care au primit doze frecvente de toxicoida difterica sau tetanica.
Persoanele care prezinta aceste reactii severe au de obicei niveluri foarte ridicate de antitoxina serica; acestia nu trebuie sa mai primeasca doze aditionale de rutina sau de rapel de urgenta de Td mai des decat o data la 10 ani. Reactii locale mai putin severe pot aparea la persoanele care au primit doze de rapel multiple prealabile.

Rareori s-au raportat reactii sistemice severe, cum ar fi urticarie generalizata, anafilaxie, sau complicatii neurologice dupa administrarea de toxicoida difterica.

Depozitarea si administrarea vaccinurilor
Toate vaccinurile care contin toxicoida diftero-tetanica trebuie depozitate constant la temperaturi de 35°–46°F (2°–8°C). Congelarea reduce potenta componentei tetanice. Vaccinul expus la temperatura de inghet nu trebuie administrat.

Sursa: Centrul National de Supravegherea si Controlul Bolilor Transmisibile (vaccinet.ro)