Acid valproic

Informatii generale

In practica medicala curenta este recunoscuta din ce in ce mai mult importanta determinarii periodice a nivelului in sange al multora din medicamentele administrate, fie datorita potentialului crescut de reactii adverse, fie compliantei reduse a pacientilor.

Monitorizarea terapeutica a unui medicament (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) are drept scop mentinerea concentratiei acestuia in intervalul terapeutic, definit ca acel interval de valori ale nivelului in ser, plasma sau sange integral in care medicamentul respectiv isi exercita efectele clinice cu reactii adverse minime pentru majoritatea pacientilor.

Conceptul de TDM se refera astfel la masurarea concentratiei medicamentelor pentru a optimiza si adapta tratamentul la nivel individual (terapie personalizata). Pentru realizarea acestei tinte terapeutice este important sa se cunoasca pentru medicamentele administrate date legate de:

–farmacocinetica: studiaza efectele medicamentului asupra organismului (relatia doza-efect);

–farmacodinamica: studiaza efectele organismului asupra medicamentelor (absorbtie, distributie etc);

–farmacogenetica: studiaza modelul genetic al metabolizarii medicamentelor luand in considerare variatiile individuale.

Pentru a obtine rezultate pentru concentratiile medicamentoase cu utilitate clinica este important ca proba sa fie recoltata in asa numita „steady state” (stare de echilibru) in care rata de medicament ce patrunde in organism este egala cu cea eliminata. Atunci cand o doza fixa de medicament este administrata la intervale de timp regulate, acesta se va acumula in organism in cursul fazei de absorbtie pana este atinsa starea de echilibru; perioada de timp necesara pentru a se ajunge la steady state depinde de  timpul de injumatatire al medicamentului (T1/2), adica timpul in care concentratia medicamentului in sange se reduce la jumatate. La randul sau T1/2 depinde de rata de metabolizare si excretie. In conditiile unei distributii rapide si uniforme a medicamentului in organism (cinetica de ordinul I), precum si in absenta unei doze de incarcare, este nevoie de un interval de timp echivalent cu cel putin 5 T1/2  pentru a obtine steady state (vezi fig. 20.3.1)1;2;4.

Acest proces poate fi rezumat astfel:

    k

D→E             D = concentratia medicamentului  E = forma excretata a medicamentului

                      k = constanta de disparitie a lui D

T1/2 = 0.693/k

Asa cum reiese din ecuatie, T1/2 este o constanta  si nu depinde de concentratia medicamentului. Daca T1/2 este cunoscut se poate calcula modul de impartire a dozelor si intervalul de timp la care trebuie administrate pentru a se atinge nivelul terapeutic.

Totusi, unele medicamente sunt metabolizate printr-un alt tip de cinetica decat cea de ordinul I, suferind mai intai o metabolizare in ficat, urmata de o distributie multicompartimentala in organism (medicamentul are o anumita rata de distributie plasmatica  si o rata diferita de distributie tisulara). In aceste cazuri timpul necesar pentru a atinge steady state poate sa fie diferit de echivalentul a 5 T1/2 .

Cu exceptia urgentelor medicale, in cazurile in care se modifica dozele administrate si se adauga sau se scot medicamente asociate, se va astepta obtinerea unei noi stari de echilibru inainte de recoltarea probei pentru monitorizarea terapeutica. Intr-un mod similar, se va astepta aceeasi perioada de timp pana cand un medicament aflat in steady state se va elimina din organism la intreruperea administrarii2.

Odata atinsa starea de echilibru probele de sange pot fi recoltate in doua momente diferite:

-in momentul nivelului maxim (peak samples): la 2-3 ore dupa administrarea unei doze orale, la 30-60 minute dupa o doza administrata intravenos, la 2-4 ore dupa o doza administrata intramuscular sau la 1-1 si ½ ore dupa o doza administrata intranazal;

-in momentul nivelului minim (trough samples): imediat inaintea administrarii urmatoarei doze; acest moment este recomandat in majoritatea cazurilor.

Monitorizarea terapeutica a medicamentelor este indicata in special in urmatoarele situatii:

• perturbarea relatiei doza-efect;

• esec in obtinerea efectului terapeutic sau suspectarea unei intoxicatii;

• efect imposibil sau foarte greu de confirmat clinic (de exemplu in cazul imunosupresoarelor);

• interval terapeutic ingust (de exemplu in cazul glicozidelor);

• complianta redusa a pacientilor (persoane varstnice sau cu boli psihice);

• prezenta unor afectiuni care afecteaza absorbtia, distributia, metabolizarea si excretia medicamentelor;

• administrarea simultana de medicamente care prezinta aceeasi cale de eliminare;

• copii si persoane varstnice la care este afectat volumul de distributie: redus in cazul varstnicilor si crescut la copii.

Clasele de medicamente pentru care se recomanda in mod special TDM sunt urmatoarele:

• glicozide cardiace: digoxin. digitoxin;

• antiaritmice:  amiodarona, flecainida, procainamida, chinidina;
• antiastmatice: teofilina;

• antibiotice: aminoglicozide, vancomicina;

• antivirale: medicamentele pentru infectia HIV, ganciclovir;

• anticonvulsivante: fenobarbital, carbamazepin, fenitoin, acid valproic, gabapentin, primidona, lamotrigin;

• medicamente psihotrope: litiu, antidepresive triciclice, neuroleptice;

• imunosupresoare: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, acid micofenolic, azatioprina;

• citostatice: methotrexat1;2.

In tabelul de mai jos sunt precizate pentru anumite medicamente T1/2, intervalul de timp necesar pentru a se ajunge la steady state, tipul de proba pentru TDM si stabilitatea acesteia, intervalul terapeutic1;4:

ECLIA = metoda imunochimica cu detectie prin chemiluminiscenta

HPLC = cromatografie de lichide sub inalta presiune

LC-MS/MS = cromatografie de lichide cuplata cu spectrometrie de masa

FPIA = fluorescent polarization immunoassay (metoda imunochimica cu detectie prin fluorescenta polarizata)

CEDIA = cloned enzyme donor immunoassay (metoda imunoenzimatica care utilizeaza tehnologia ADN-ului recombinant)

ISE = ion selective electrode (metoda potentiometrica)

Anticonvulsivante

Sunt medicamente utile in tratamentul epilepsiei, in special pentru crizele grand mal, petit mal, psihomotorii, precum si in unele afectiuni cum ar fi tic douloureux (nevralgia de trigemen). Desi mecanismul de actiune al acestor medicamente nu a fost elucidat, se pare ca toate, posibil cu exceptia fenobarbitalului, blocheaza influxul de sodiu in neuronii a caror membrana este afectata. In plus, unele medicamente si in special fenitoinul blocheaza de asemenea influxul secundar de calciu in aceste celule. Fenobarbitalul si, posibil, fenitoinul stabilizaeaza membrana neuronilor afectati.

Multe din anticonvulsivante exercita efect asupra convulsiilor grand mal, insa sunt ineficace asupra celor de tip petit mal. Doar etosuximidul si acidul valproic au un efect terpeutic in aceste conditii.

In concluzie, desi mecanismul de actiune al anticonvulsivantelor pare sa fie similar, acestea difera in ceea ce priveste specificitatea2.

Acidul valproic este utilizat in tratamentul crizelor epieptice de tip absenta simpla sau complexa si pentru controlul crizelor generalizate, care includ crize de absenta, in asociere cu alte anticonvulsivante.

Dozele initiale de acid valproic sunt de 15 mg/kg corp/zi dar pot fi crescute progresiv pana la maximum 60 mg/kg corp/zi.

Au fost descrise reactii adverse grave cum ar fi insuficienta hepatica sau un sindrom similar sindromului Reye produse in intervalul terapeutic. Din acest motiv este obligatorie monitorizarea atenta a functiei hepatice in cursul primelor 6 luni de tratament.

Acidul valproic are un volum de distributie de 0.2 L/kg si un timp de injumatatire de 9-16 ore la adult si mai scurt la copil. Se leaga in proportie de 90% de proteinele plasmatice.

Acest medicament exercita efecte substantiale asupra farmacologiei fenitoinului, in timp ce fenitoinul are un efect limitat asupra valproatului.

Principalele reactii adverse apar la valori ale nivelului seric maxim (peak samples) >125 mg/L si includ: depresie SNC, trombocitopenie, disfunctie hepatica3.