Profil trombofilie

Tromboza venelor şi arterelor împreună cu complicaţia embolică reprezintă probabil, cea mai importantă cauză de morbiditate şi mortalitate din ţările dezvoltate. Activarea excesivă a coagulării sau inhibarea mecanismelor anticoagulante pot determina o stare de hipercoagulabilitate cu apariţia trombozei. Triada Virchow cuprinde factorii majori implicaţi în fiziopatologia trombozei: leziuni la nivelul peretelui vascular, anormalităţi ale fluxului sanguin şi modificări în compoziţia sângelui.

Trombofilia reprezintă o condiţie ereditară sau dobândită ce predispune individul la evenimente trombotice. Mulţi pacienţi au o combinaţie de defecte ereditare sau de defecte ereditare cu defecte dobandite.

Afecţiunile ereditare care predispun la evenimente trombotice includ deficienţa sau anormaliile calitative ale factorilor activi ai coagulării (deficienţa de ATIII , deficienţa de proteina C, deficienţa de proteina S, rezistenţa la proteina C activată, deficienţa de trombomodulină), anomalii ale enzimelor coagulării – mutaţia protrombinică, afectarea lizei cheagului (disfibrinogenemia, deficienţa de plasminogen etc.), defecte metabolice – homocisteinemia.1

Deficitul de antitrombină III a fost prima descrisă în 1965 de Egeberg, are o incidenţa de 0,02%-1% în populaţie2 (1-2% din pacienţii cu afecţiuni trombotice ereditare) şi poate fi ereditar, cu transmitere autosomal dominantă ca şi cele mai multe din afecţiunile ereditare trombotice sau dobândit.

Din punct de vedere al defectului implicat, există 2 tipuri principale de deficit de antitrombină III:
-tipul I (cantitativ) caracterizat printr-o cantitate inadecvată de antitrombină, ce este normală din punct de vedere funcţional (sunt scăzute atât activitatea cât şi antigenul antitrombinei III);
-tipul II (calitativ) asociat cu o cantitate normală de antitrombină III, care însă nu este capabilă să-şi exercite funcţia de inhibitor al coagulării (antigenul antitrombinei III este normal cantitativ, dar activitatea este scăzută).

Clinic, deficitul de ATIII se manifestă prin: trombembolism venos recurent (în principal), inclusiv în locuri neobişnuite (ex. vasele mezenterice), în absenţa factorilor precipitanţi sau posibil cu diverse ocazii (sarcina, administrare de estrogeni, traumatisme, intervenţii chirurgicale), risc crescut de moarte fetală, prezenţa rezistenţei la heparină (obţinerea unui nivel subterapeutic APTT, la doze mari de heparină) datorită funcţiei scăzute ATIII, cu incapacitatea de inactivare a enzimelor coagulării de către complexul heparina – ATIII.
Ambele tipuri de deficit prezintă un risc de tromboză de ~50% şi manifestările trombotice devin mai obişnuite cu vârsta.
APTT şi PT sunt normale, iar măsurarea nivelului ATIII constă din teste funcţionale (de preferat pentru ca detectează ambele tipuri de deficit) şi imunologice.
Deficitul dobândit de ATIII este asociat cu numeroase afecţiuni cum ar fi: CID, boli hepatice, sindrom nefrotic, preeclamsie si cu administrarea de contraceptive orale.1

Deficitul de proteina C are o incidenţă în populaţia generală de aproximativ 0.2%-3% (5-6% din pacienţii cu tromboza ereditară3) şi poate fi ereditar, cu transmitere autosomal dominantă sau dobândit.

Pe baza testelor funcţionale şi imunologice, deficitul de proteină C poate fi subdivizat în 2 tipuri:
– tipul I (cantitativ), prezent în majoritatea cazurilor de deficit de proteină C, se caracterizează printr-o funcţionalitate normală a proteinei C, care se găseşte însă într-o cantitate insuficientă pentru a controla cascada coagulării (reducere concomitentă a antigenului proteinei C şi a gradului de activitate);
– tipul II (calitativ) se caracterizează printr-o cantitate normală de proteină C, care este însă incapabilă să-şi exercite funcţia (activitate redusă) ca urmare a unor defecte moleculare.

Clinic, trei sindroame sunt asociate cu deficitul de protein C: trombembolismul venos la adulţii heterozigoţi, purpura fulminantă neonatală la nou-născuţii homozigoţi şi necroza tegumentară indusă de warfarină la unii adulţi heterozigoţi (warfarina în special în doze mari, în absenţa tratamentului cu heparină, reduce mai rapid nivelul proteinei C decât cel al factorilor coagularii dependenţi de vitamina K).
Pacienţii heterozigoţi au APTT şi PT normale, în timp ce homozigo

ţii au teste anormale de coagulare din cadrul CID. Nivelul proteinei C poate fi măsurat prin teste funcţionale şi imunologice.1

Deficitul dobândit de proteină C poate fi prezent la pacienţii cu: afecţiuni hepatice, coagulare intravasculară diseminată (CID), diabet insulino-dependent, hipertensiune esenţială, siclemie, procese maligne şi în cursul terapiei cu anticoagulante orale sau L-asparaginază.4

Deficitul de proteină S cu o incidenţă de 5-6% din pacienţii cu tromboze recurente, poate fi ereditar cu transmitere autosomal dominantă şi dobândit. Cei mai mulţi dintre pacienţii cu deficit ereditar sunt heterozigoţi, cu un nivel de aproximativ 50% din nivelul normal de proteină S. Pentru că numai proteina S liberă este biologic activă a fost propusă o clasificare revizuită a deficitului de proteina S:
– tipul I: proteina S totală 50% din nivelul normal şi proteina S liberă 50% din nivelul normal;
– tipul IIa: proteina S totală normală, proteina S liberă redusă cantitativ;
– tipul IIb: proteina S totală şi proteina S liberă normale cantitativ, dar proteina S liberă are activitate redusă.

Clinic, ca şi în cazul deficienţelor de ATIII şi proteina C mulţi pacienţi dezvoltă trombembolism venos şi spre deosebire de alte afecţiuni ereditare trombotice >25% din pacienţi pot prezenta tromboze arteriale, inclusiv stroke.

Pacienţii cu deficit de proteina S heterozigoţi au APTT şi PT normale. Diagnosticul de laborator al deficienţei de proteina S este complicat de trei factori: nivelul proteinei C4b (C4b-binding protein), coexistentă la unii pacienţi cu rezistenţă la proteina C activată şi tratamentul cu warfarină. Testele funcţionale şi imunologice sunt utilizate pentru determinarea nivelului proteinei S plasmatice.1

Deficitul dobândit de proteină S poate fi întâlnit în sarcină, administrarea contraceptivelor orale, afecţiuni hepatice, nefropatie diabetică, tromboza venelor cerebrale, purpura trombotică trombocitopenică precum şi în alte afecţiuni autoimune şi inflamatorii în care se înregistrează o creştere a proteinei de legare a fracţiunii C4b şi concomitent o scădere a fracţiunii libere.5

Rezistenţa la proteina C activată (factorul V Leiden) a fost recunoscută ca afecţiune din 1993 de Dahlback şi colab., în urma constatării ca adăugarea de APC (proteina C activată) la plasma unor pacienţi cu tromboze recurente, nu prelungeşte APTT, aşa cum se întâmplă când APC este adăugat la plasma normală. Rezistenţa la APC a fost găsită la 20-60% din pacienţii cu tromboze recurente. La cei mai mulţi pacienţi, baza moleculară este reprezentată de o mutaţie punctiformă în poziţia 1691 a genei factorului V, care determină substituţia glutaminei cu arginina, cu obţinerea unei molecule mutante de factor V (factor V Leiden), rezistent la degradarea prin APC.

Clinic, cei mai mulţi homozigoţi pentru rezistenţa la APC, prezintă cel puţin un eveniment trombotic de-a lungul vieţii, iar expresia trombozei la heterozigoţi are variabilitate mare putând fi crescută de prezenţa suplimentară a altor factori de risc genetici sau non-genetici (contraceptive orale, sarcină, traumatisme, etc.). Manifestările clinice includ: trombembolismul venos (cea mai frecventă manifestare), avorturi spontane recurente, purpura fulminantă neonatală, tromboza venoasă cerebrală.

Investigaţiile de laborator constau în evaluare rezistenţei la PCA, de obicei prin determinarea APTT înainte şi după adăugarea în plasma pacientului de APC şi analiza ADN pentru evidenţierea mutaţiei la nivelul genei factorului V.

Mutaţia protrombinică asociază nivele plasmatice crescute de protrombină şi prezenţa de tromboze venoase; 5-10% din pacienţii cu tromboze prezintă această mutaţie.

Alte afecţiuni asociate cu risc de apariţie a trombozei sunt: deficienţa de trombomodulină, fibrinoliza anormală, homocisteinemia etc.
Afeciţiunile dobândite, care predispun la apariţia trombozei includ: afecţiuni vasculare (ex. ateroscleroza, diabetul zaharat, vasculitele), reologie anormală (ex. staza, hipervascozitatea), disfuncţia plachetară (sindromul mieloproliferativ cronic, hemoglobinuria paroxistică nocturnă), alte afecţiuni (neoplazii, contraceptive orale, sarcina, sindromul nefrotic, purpura trombotică trombocitopenica, CID, sindromul anticorpilor antifosfolipidici – vezi Profil sindrom antifosfolipidic etc.) administrarea de contraceptive orale, tratamentul cu estrogeni.1