Boala Wilson: simptome, tratament

Boala Wilson: simptome

Boala Wilson este o afecţiune moştenită a metabolismului cuprului la persoane cu două gene mutante, ATP7B. Afectarea excreţiei normale a cuprului hepatic determină acumularea toxică a metalului în ficat, creier şi alte organe. Boala apare la populaţiile din toate originile etnice şi geografice şi are o prevalenţă pe glob de aproximativ 1 din 30.000, şi frecvenţa purtătorilor heteroizi ai mutaţiei este de aproximativ 1 din 90.

Manifestările clinice apar rar înainte de vârsta de 6 ani, apar cel mai frecvent în adolescenţa mijlocie şi în cele din urmă se dezvoltă la toţi indivizii netrataţi. La aproximativ jumătate din pacienţi, oricare din următoarele patru tipuri de tulburări hepatice poate anunţa debutul clinic. Hepatita acută este de obicei autolimitată şi deseori este interpretată greşit ca hepatită virală sau infecţie mononucleozică.

Diagnosticul poate fi trecut cu vederea timp îndelungat pânå când se stabileçte diagnosticul de boală Wilson, cu excepţia situaţiei când pacientul este supus unei anamneze atente. Afectarea parenchimului hepatic poate persista după hepatita acută sau se poate dezvolta insidios, fără o afectare anterioară acută, prezentând un tablou clinic şi histologic care nu se poate diferenţia de hepatita cronică activă şi ciroză. La alţi pacienţi, ciroza se poate dezvolta insidios, după mai multe decade, fără nici un semn sau simptom de boală hepatică. Hepatita fulminantă, frecvent fatală, se caracterizează prin icter progresiv, ascită, encefalopatie, hipoalbuminemie, hipoprotrombinemie, creşteri moderate ale nivelului plasmatic al enzimelor hepatice şi anemie hemolitică Coombs-negativă.

Tulburările neurologice şi psihiatrice sunt primele semne clinice la cei mai mulţi pacienţi. Primele manifestări neurologice sunt tulburările de motricitate. Repaosul şi tremorul intenţional, spasticitatea, rigiditatea, coreea, hipersalivaţia, disfagia şi dizartria sunt frecvente. Semnul Babinski poate fi prezent şi reflexele abdominale pot fi absente. Inexplicabil – cu privire la prezenţa ubicuitară a excesului de cupru în creier – modificările senzoriale, cu excepţia cefaleei, nu apar niciodată.

Tuburările psihiatrice sunt prezente la cei mai mulţi pacienţi cu boală neurologică. Sindroame care nu pot fi distinse de schizofrenie, psihoze maniaco-depresive şi nevroze clasice pot apărea, dar unele comportamente bizare depăşesc clasificarea. Ameliorarea stării psihice poate apărea după reducerea farmacologică a excesului de cupru, dar poate fi necesară psihoterapia şi farmacoterapia suplimentară pentru reducerea excesului de cupru. La aproximativ 5% din pacienţi, debutul clinic nu reflectă nicio tulburare hepaticăşi nici a sistemului nervos central. Prima manifestare poate fi amenoreea primară sau secundarî sau avorturi spontane repetate şi inexplicabile, probabil din cauza excesului de cupru liber în secreţiile intrauterine. Inelele Kayser-Fleischer pot fi ocazional primele descoperite în cursul unei examinări oftalmologice de rutină.

Diagnostic

Defectul metabolic în boala Wilson este inabilitatea de a menţine o balanţă aproape de zero a cuprului. Cuprul alimentar este de obicei în exces faţă de micile cantităţi esenţiale pentru viaţă. În mod normal, orice exces de cupru care este absorbit este excretat de ficat, dar la pacienţii cu boală Wilson cuprul se acumulează în ficat. Infiltraţia grăsoasă a parenchimului hepatic şi depozitele nucleare de glicogen sunt cele mai precoce constatări la microscopul optic. La microscopul electronic apar anomalii mitocondriale caracteristice care par specifice bolii Wilson. Mai târziu se instalează necroza, inflamaţia, fibroza, proliferarea canaliculelor biliare şi ciroza. Anomalii ale chimiei hepatice, în special creşterile aminotransferazelor, pot fi sesizate în orice stadiu. Capacitatea hepatocitelor de a stoca cuprul este eventual crescută, iar cuprul este eliberat în sânge şi preluat în ţesuturile extrahepatice cu efecte dezastruoase la nivelul creierului.

Cu ajutorul imaginilor de rezonanţă magnetică, efectele toxicităţii cuprului la nivelul creierului se observă cel mai frecvent la nivelul nucleilor lenticulari şi mai puţin la nivelul punţii, măduvei spinării, talamusului, cerebelului şi scoarţei cerebrale. Celulele Opalski şi Alzheimer tip II sunt prezente precoce în timpul bolii, deşi niciuna nu este specifică bolii Wilson, iar necroza şi cavitarea neuronală se dezvoltă mai târziu. Creşterea cuprului la nivelul rinichiului produce modificări structurale minime sau chiar deloc şi frecvent nu alterează funcţia renală. Hematuria microscopică şi/sau proteinuria minimă apar ocazional, iar nefrocalcinoza, calculii renali şi acidoza tubulară renală sunt rare. Efectele patogenice în alte organe şi ţesuturi sunt minore.

Diagnosticul este uşor de pus, cu condiţia ca boala să fie deja suspectată ca varinată. Boala Wilson ar trebui suspectată la orice pacient sub vârsta de 40 de ani cu o tulburare inexplicabilă a sistemului nervos central, semne sau simptome de hepatită, hepatită cronică activă, creşteri persistente inexplicabile ale aminotransferazelor serice, anemie hemolitică în prezenţa hepatitei, ciroză inexplicabilă sau la orice pacient care are o rudă apropiată cu boala Wilson. Diagnosticul este confirmat la cazurile suspecte dovedindu-se: (1) o concentraţie serică de ceruloplasmină mai mică de 200 mg/l (20 mg/dl) şi inelele Kayser-Fleischer sau (2) ceruloplasmina serică sub 200 mg/l (20 mg/dl) şi o concentraţie de cupru într-o biopsie a ficatului mai mare de 250 µg/g de greutate uscată. Cei mai mulţi pacienţi simptomatici excretă mai mult de 100 µg cupru pe zi în urină şi prezintă anomalii histologice la biopsia ficatului.

Boala Wilson: tratament

Tratamentul constå în îndepărtarea şi detoxifierea depozitelor de cupru cât de repede posibil şi trebuie instituit odată ce diagnosticul este sigur, chiar dacă pacientul este asimptomatic. Penicilamina este administrată oral într-o doză iniţială de 1g pe zi, într-o singură doză sau în prize separate, cu 30 min. înainte şi 2 ore după masă. La aproximativ 10% din pacienţi, sensibilitatea la penicilamină apare precoce, făcând necesară monitorizarea temperaturii corpului şi pielii în fiecare zi, evaluarea numărului de celule albe şi trombocite şi efectuarea analizelor de urină de mai multe ori pe lună, în prima lună de tratament. Penicilamina se va stopa dacă apar rash, febră, leucopenie, trombocitopenie, limfadenopatie şi proteinurie.

Terapia poate fi frecvent reluată dacă medicamentul este reinstituit în doze mici crescute gradat, cu toate că reacţiile sunt mai puţin probabil să reapară dacă este administrat 20 mg prednison zilnic în primele două săptămâni de reinstituire a tratamentului cu penicilamină; prednisonul nu se va folosi în caz de leucopenie izolată. Reacţiile ce necesită un regim de desensibilizare pot reapărea de mai multe ori înainte ca penicilamina să poată fi administrată fără steroid.

Tratamentul trebuie să fie continuu şi pe toată durata vieţii. Tratamentul inadecvat şi întreruperea terapiei pot fi fatale sau pot cauza recăderi ireversibile. Într-adevăr, din 11 pacienţi care şi-au întrerupt tratamentul voluntar după ani de succes terapeutic, 8 au murit după o perioadă medie de 2,6 ani de necomplianţă. În contrast, la 13 pacienţi la care trientinul a fost folosit datorită reacţiilor adverse ale penicilaminei, 1 a murit accidental, 5 au fost pierduţi din supraveghere şi 7 au supravieţuit între 11-23 ani. Tratamentul profilactic a mai mult de 100 de pacienţi asimptotici cu diagnostic documentat de boală Wilson a evidenţiat că terapia continuă cu penicilamină sau trientin poate menţine starea asimptotică timp indefinit; unii din aceşti pacienţi au fost supravegheaţi timp de peste 30 ani. Pacienţii cu boală neurologică severă care nu se ameliorează la terapia cu penicilamină sau trientin, care prezintă un nivel seric redus de cupru liber, mai puţin de 2 µmol/l (10 µg/dl), pot beneficia de tratament cu dimercaprol. Injectarea intramusculară a 3 ml din acest medicament se face timp de 5 zile succesive. Tratamentul se întrerupe 2-3 săptămâni şi, dacă apare o ameliorare neurologică în acest interval, curele trebuie repetate pânå când nu mai apare nici o ameliorare evidentă.

Sursa: HARRISON. MANUAL DE MEDICINĂ, Editura ALL, 2014

Foto: 123rf.com