Sindromul Cushing

Descriere generala

Sindromul Cushing reprezinta consecinta expunerii organismului o perioada indelungata la concentratii prea mari de cortizol.

Cortizolul este secretat de glandele suprarenale. Acestea sunt in numar de doua si sunt situate chiar deasupra rinichiului. Activitatea glandelor suprarenale este controlata de glanda hipofiza (situata la nivelul creierului) prin intermediul hormonului adrenocorticotrop (ACTH).

Sindromul Cushing – cauze

Cauza cea mai frecventa a sindromului Cushing este administrarea de medicamente asemanatoare cortizolului (prednison, prednisolon, dexametazona). In acest caz se numeste sindrom Cushing iatrogen (adica care apare in urma unui act medical). Corticoterapia poate duce la sindrom Cushing indiferent de modul de administrare (pastile, injectii, creme, spray nazal, inhalator).

Corticoterapia este utilizata in boli cronice (lupus eritematos sistemic, artrita reumatoida, rectocolita ulcerohemoragica, boala Crohn, scleroza multipla, purpura trombocitopenica idiopatica, astm bronsic) sau la pacientii cu transplant de organ.

Pe locul doi intre cauzele care duc la exces de cortizol se situeaza adenomul hipofizar secretant de ACTH (boala Cushing) care acopera 80% din cauzele de sindrom Cushing endogen (adica prin productie proprie de cortizol si nu prin administrarea de medicamente). La nivelul glandei hipofize apare un nodul care produce prea mult ACTH ce va stimula glandele suprarenale sa produca mult cortizol.

Afectiunea este mai frecventa la femei (raport femei/barbati =5-8/1). Vârsta medie la care apare aceasta boala este 20-40 ani. Majoritatea adenoamelor hipofizare secretante de ACTH sunt microadenoame adica au dimensiuni sub 1 cm; sub 10% sunt macroadenoame (sunt mai mari de 1 cm).

In restul de 20% cazuri de sindrom Cushing endogen cauza este la nivelul glandelor suprarenale – acestea produc prea mult cortizol. De obicei este vorba de un nodul unic pe una din glandele suprarenale (in 60% din cazuri nodulul este benign, adenom; in 40% din cazuri nodulul este malign- carcinom).

Extrem de rar sindromul Cushing apare ca urmare a unei productii prea mari de ACTH dar nu de la nivelul hipofizei ci din cancere (50% din cazuri apar in cancere pulmonare, restul in cancer pancreatic, cancer de timus, carcinom medular tiroidian, feocromocitom). In acest caz se numeste sindrom Cushing ectopic (ectopic=alt loc; adica hormonul provine din alta sursa decat cea normala). Acest tip de sindrom Cushing apare mai des la barbati.

Simptomele Sindromului Cushing

Simptomele sindromului Cushing se instaleaza de obicei lent. Pot sa apara:
– crestere in greutate- este cel mai frecvent simptom in cadrul sindromului Cushing dar are o sensibilitate mica (adica poate fi determinata de numeroase alte cauze). Grasimea se poate depune in special la nivelul trunchiului sau generalizat. Apare un aspect caracteristic al fetei rotund si umflat (facies in luna plina), depunere de grasime in jurul gatului si in zona umerilor (ceafa de bizon) si o talie de dimensiuni marite (sort abdominal).
– modificari ale tegumentelor: acestea devin mai subtiri, fragile, apar foarte usor vanatai (unul dintre cele mai specifice semne de sindrom Cushing, dar apare doar la jumatate dintre pacienti); ranile se vindeca cu greutate; apar vergeturi (striuri mari, rosii-violacee, pe abdomen, coapse, sani, fese); fata este rosie, cu mici vinisoare pe pometi (teleangiectazii); apare acnee pe fata, torace.
– tulburari psihice (apar la 50% dintre pacienti): tulburari de memorie, disfunctii cognitive, iritabilitate, anxietate, insomnie, depresie, psihoze.
– afectarea muschilor (masa musculara si forta musculara sunt reduse in special la nivelul mainilor si picioarelor)- aspect de “lamaie pe scobitori” (abdomen marit cu membre superioare si inferioare subtiri), pacientului ii este dificil sa urce scari, sa se ridice din scaun sau din pozitia pe vine.
– afectarea osului cu aparitia osteoporozei si a fracturilor la traumatisme minime sau fara nicio cauza aparenta, dureri de spate si scadere in inaltime (prin fracturi vertebrale), necroza aseptica de cap femural.
– din cauza eliminarilor crescute de calciu in urina pot sa apara calculi renali (pietre la rinichi).
– la femei apar dereglari de ciclu menstrual (la peste 80% dintre paciente); cresterea parului la nivelul fetei (hirsutism), caderea parului din cap. La barbati pot aparea disfunctie erectila (nu se obtine erectie), apetit sexual scazut, probleme de fertilitate.
– infectii mai frecvente (reactivarea tuberculozei, infectii fungice la nivelul pielii si unghiilor, etc).
– ulcer gastric sau duodenal.
– oboseala exagerata, umflarea picioarelor.
– hipertensiune arteriala (valori mari ale tensiunii arteriale)
– diabet zaharat (glicemii marite)
– afectare oculara (glaucom – marirea tensiunii intraoculare; exoftalmie – iesirea ochilor in afara; cataracta – opacifierea cristalinului).

In functie de cauza sindromului Cushing pot sa apara semne specifice:
– in boala Cushing (nodul la nivelul hipofizei) poate sa existe durere de cap, tulburari de vedere (pierderea vederii laterale).
– in sindromul Cushing ectopic (cancere la alte organe) evolutia simptomelor este rapida, apare hiperpigmentare (pielea se innegreste),  lipsa poftei de mancare si pierderea in greutate nu obezitate.

La copii in afara de cresterea in greutate se asociaza o intarziere de crestere (statura mica) deoarece cortizolul blocheaza cresterea. Deci daca la un copil cu probleme de greutate inaltimea este normala pentru varsta si ritmul de crestere nu a scazut, este exclus sindromul Cushing.

Investigatii radioimagistice si de laborator

Analize hormonale:
– cortizolul liber urinar (se strange urina pe 24 de ore si se masoara cantitatea de cortizol produsa in acest interval). Este foarte importanta colectarea corecta a urinei.
– teste de supresie cu dexametazona (se administreaza un medicament care scade cortizolul, dexametazona, si se dozeaza cortizolul din sange). La pacientii cu sindrom Cushing cortizolul nu scade dupa dexametazona.
– cortizolul salivar masurat la ora 24. In mod normal cortizolul este mare dimineata la trezire si mic noaptea la ora 24. In sindromul Cushing valorile cortizolului salivar la ora 24 sunt mari.

Uneori pot exista modificari ale analizelor de sange uzuale in cadrul sindromului Cushing:

– cresterea numarului de leucocite (globulele albe) cu limfocite si eozinofile scazute,
– scaderea nivelului potasiului seric – hipopotasemie,
– cresterea glicemiei,
– cresterea colesterolului total, cu LDL colesterol (colesterolul rau) crescut si HDL colesterol (colesterol bun) scazut,
– valorile TSH pot fi usor scazute ca efect al hipercorticismului,
– la barbati testosteronul poate fi scazut.

Osteodensitometria (DEXA) evidentiaza valori scazute ale densitatii minerale osoase (osteopenie, osteoporoza) necorespunzatoare varstei.

Radiografia de coloana poate evidentia demineralizare (densitate osoasa scazuta) si fracturi vertebrale (tasari).

Diagnosticul de sindrom Cushing

Daca tabloul clinic sugereaza diagnosticul de sindrom Cushing medicul trebuie sa excluda sindromul Cushing iatrogen (adica sa verifice daca pacientul nu ia pastile care sa determine simptomele).

Daca in urma discutiei cu pacientul nu se identifica o cauza medicamentoasa, se vor efectua analize hormonale pentru confirmarea diagnosticului. Aceste analize isi propun sa evidentieze valori mari ale cortizolului.

Dupa confirmarea valorilor prea mari de cortizol, trebuie stabilita cauza (daca problema este la nivelul glandei suprarenale sau a glandei hipofize).

Conduita terapeutica (tratament)

Tratamentul depinde de cauza sindromului Cushing.
In sindromul Cushing iatrogen daca este posibil se va renunta la corticoterapie sau macar se vor reduce dozele. Reducerea dozelor se face intotdeauna treptat deoarece poate sa apara insuficienta corticosuprarenaliana acuta cu hipotensiune severa.

De obicei insa nu este posibil sa se intrerupa corticoterapia astfel incat se va incerca prevenirea aparitiei sau tratarea complicatiilor corticoterapiei.
Pacientul va primi tratament pentru osteoporoza daca se estimeaza ca durata corticoterapiei va depasi 3 luni (calciu, suplimente de vitamina D si bifosfonat).
In timpul corticoterapiei este bine sa se administreze medicatie care protejeaza stomacul (antiacide, inhibitori de pompa de protoni).

Tratament chirurgical
In boala Cushing, in care afectiunea este cauzata de prezenta unui nodul la nivelul glandei hipofize, tratamentul de prima intentie este cel chirurgical. Operatia este efectuata de un neurochirurg si abordul chirurgical al hipofizei este prin nas (adica nu se va taia cutia craniana).

Mai ales in cazul unui nodul mic, sub un centimetru, rata de succes a interventiei este destul de mare in centrele specializate din strainatate (pana la 85%). Daca nodulul este peste un centimetru de obicei nu se reuseste o indepartare completa a lui prin interventie chirurgicala (vindecare in 25% din cazuri).

In cazul in care cauza sindromului Cushing este un nodul din suprarenala, aceasta va fi extirpata (suprarenalectomie). In ultimul timp aceasta operatie se efectueaza, in majoritatea cazurilor, laparoscopic (adica cu o taietura foarte mica). Dupa operatia laparoscopica recuperarea este mult mai rapida si pacientul necesita mai putine zile de spitalizare.
Suprarenalectomia bilaterala totala (scoaterea ambelor glande suprarenale) este indicata ca alternativa in boala Cushing sau daca chirurgia hipofizara nu a avut succes, ca si in sindromul Cushing ectopic (care apare in cadrul altor cancere – cu tumora cauzala rezecata incomplet sau nedepistata). Se poate efectua pe cale laparoscopica.

Radioterapie pentru glanda hipofiza
Daca pacientul nu este operabil sau daca in urma interventiei chirurgicale nodulul din hipofiza nu a fost indepartat complet se poate efectua radioterapie la nivelul glandei hipofize. De obicei este distrus si restul hipofizei nu doar nodulul.
In ultimul timp se utilizeaza radiochirurgia cu radiatii gama (gamma knife). Prin aceasta tehnica, iradierea este focalizata pe tumora cu scopul de a o micsora si a o distruge. Prin aceasta metoda distrugerea hipofizei din jurul tumorii este minima.

Tratament medicamentos
Atunci cand interventia chirurgicala si/sau radioterapia nu pot controla boala se pot utiliza medicamente care controleaza nivelul ridicat de cortizol . Uneori se poate recomanda medicatie si inainte de interventia chirurgicala pentru a ameliora starea pacientului si a scadea riscurile operatiei.

Sindromul Cushing: Evolutie, Complicatii, Profilaxie

Complicatiile cauzate de excesul de cortizol constau în:
– hipertensiune arteriala,
– accident vascular cerebral,
– insuficienta cardiaca,
– osteoporoza cu fracturi de fragilitate,
– diabet zaharat secundar,
– tromboze venoase (cheaguri de sange in circulatie),
– embolie pulmonara (cheag de sange care blocheaza circulatia la nivelul plamanului),
– infectii.

In cazul nodulilor hipofizari mari care se extind in afara hipofizei poate sa apara afectarea nervilor optici (cu tulburari de vedere, pana la orbire) si a altor nervi care trec prin zona (poate sa apara vedere dubla, caderea pleoapei, amorteli si durere la nivelul fetei).

Se poate face doar profilaxia sindromului Cushing indus de medicamente. Tratamentul cu corticoterapie (prednison, prednisolon, dexametazona) trebuie utilizat pe o perioada cat mai scurta, in dozele minime.

Recomandari Medicale, Medicatie

Recomandarile in privinta stilului de viata la pacientii cu sindromul Cushing includ dieta hipocalorica (cu putine calorii), bogata in proteine, potasiu si calciu si saraca in grasimi, zaharuri si sare, avand in vedere ca excesul de cortizol distruge masa musculara si osoasa si mareste depunerea de grasimi.

Este necesara suplimentarea cu calciu si vitamina D; de cele mai multe ori trebuie asociata si o terapie specifica pentru osteoporoza de exemplu un bifosfonat (alendronat, risedronat, ibandronat, acid zolendronic) pentru tratarea/prevenirea osteoporozei.

Exercitiul fizic regulat poate ajuta la controlul greutatii si la mentinerea tonusului muscular si intarirea sistemului osos dar trebuie evitate miscarile bruste si ridicatul de greutati prea mari (deoarece acestea pot provoca fracturi).
Trebuie evitate caderile (osul fiind fragil se poate rupe la traumatisme minime) si ranile (avand in vedere vindecarea mai grea din sindromul Cushing). Orice leziune trebuie dezinfectata corespunzator deoarece in sindromul Cushing sistemul imun este deprimat si riscul de infectie este mare.

Medicamentele care pot fi utilizate pentru controlarea excesului de cortizol sunt ketoconazol, aminoglutetimid, mitotan, metirapona si mifepriston.