Cisplatin Ebewe, 10 mg/20 ml / 25 mg/50 ml / 50 mg/100 ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă 0,5 mg/ml

Compoziţie

Compoziţie

Cisplatin Ebewe 10 mg/20 ml

20 ml (un flacon) concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin cisplatină 10 mg şi excipienţi: clorură de sodiu, acid clorhidric diluat, apă pentru preparate injectabile.

Cisplatin Ebewe 25 mg/50 ml

50 ml (un flacon) concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin cisplatină 25 mg şi excipienţi: clorură de sodiu, acid clorhidric diluat, apă pentru preparate injectabile.

Cisplatin Ebewe 50 mg/100 ml

100 ml (un flacon) concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin cisplatină 50 mg şi excipienţi: clorură de sodiu, acid clorhidric diluat, apă pentru preparate injectabile.

Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, compuşi ai platinei.

Indicaţii şi contraindicaţii

Indicaţii terapeutice

Cisplatina este administrată în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice în tratamentul următoarelor tipuri de tumori, avansate sau cu metastaze: carcinom testicular (polichimioterapie paliativă şi curativă), carcinom ovarian (stadiu III şi IV) şi epiteliom scuamo- celular de cap şi gât (terapie paliativă).

S-a raportat suplimentar că medicamentul este eficient şi în cazurile de carcinom pulmonar, cancer vezical, tumori cervicale.

Contraindicaţii

Cisplatina este contraindicată în caz de:

-hipersensibilitate la cisplatină, la derivaţi de platină sau la oricare dintre excipienţii medicamentului;

-disfuncţii renale preexistente;

-tulburări de auz;

-stări de deshidratare;

-mielosupresie;

-neuropatie indusă de cisplatină;

-sarcină şi alăptare.

Precauţii

Ca toate medicamentele antineoplazice, cisplatina trebuie administrată numai sub supravegherea medicilor specialişti cu experienţă în chimioterapia antineoplazică.

Cisplatina are efect cumulativ ototoxic, nefrotoxic şi neurotoxic, efect ce poate fi amplificat de asocierea cu alte medicamente cu potenţial toxic pentru aceleaşi organe sau sisteme.

Înainte de iniţierea tratamentului cu cisplatină şi la începerea fiecărui nou ciclu terapeutic trebuie efectuate audiograme.

Nefrotoxicitatea poate fi prevenită prin menţinerea unei hidratări adecvate înainte, în timpul şi după perfuzarea intravenoasă a cisplatinei.

Înainte, în timpul şi după administrarea de cisplatină trebuie atent monitorizate: funcţia renală, funcţia hepatică, hematopoeza (numărul de hematii, leucocite şi trombocite), electroliţii plasmatici (calciu, sodiu, potasiu, magneziu). Analizele respective trebuie repetate săptămânal, pe toată durata tratamentului cu cisplatină.

Repetarea administrării de cisplatină trebuie amânată până ce se vor obţine valori normale ale următorilor parametri:

creatinina plasmatică < 130^,mol/l, respectiv 1,5 mg/dl uree plasmatică<25 mg/dl leucocite >4 000/^l, respectiv > 4,0 x109/l trombocite > 100 000/^l, respectiv > 100 x 109/l audiograma: rezultate în limite normale.

Greaţa, voma şi diareea apar frecvent după administrarea de cisplatină. Greaţa şi vărsăturile pot fi prevenite prin administrarea anterioară a unui antiemetic. In cazul vărsăturilor şi diareei este necesară compensarea pierderilor de lichide.

Tratamentul cu cisplatină trebuie întrerupt la apariţia primelor simptome neurologice. În cazul apariţiei supresiei măduvei osoase se recomandă evitarea contactului cu persoane care prezintă infecţii bacteriene, în special în perioadele în care numărul de leucocite este scăzut.

Pacienţii de ambele sexe trebuie să utilizeze metode contraceptive pentru prevenirea concepţiei şi/sau reproducerii în timpul tratamentului cu cisplatină şi şase luni după acesta. Este recomandat consult genetic dacă pacientul doreşte să aibă copii după terminarea tratamentului. Dat fiind faptul că un tratament cu cisplatină poate produce infertilitate ireversibilă, se recomandă ca bărbaţii care îşi doresc copii în viitor să solicite consiliere cu privire la crio- conservarea spermei înainte de tratament.

Pacienţii trataţi cu cisplatină trebuie monitorizaţi atent pentru a putea observa eventuala apariţie a reacţiilor anafilactice şi se va asigura echipamentul necesar în aceste cazuri. În caz de extravazare:

• se opreşte imediat perfuzia cu cisplatină;
• nu se mişcă acul, se aspiră extravazatul tisular şi se spală cu soluţie de ser fiziologic 0,9% (în cazul în care concentraţia soluţiei de cisplatină este mai mare decât cea recomandată).

Interacţiuni şi atenţionări speciale

Interacţiuni

Utilizarea concomitentă cu alte medicamente supresoare ale măduvei ososase sau cu radioterapia va accentua efectele mielosupresoare ale cisplatinei.

Apariţia nefrotoxicităţii produse de cisplatină poate fi intensificată de tratamentul antihipertensiv concomitent cu furosemid, hidralazină, diazoxid şi propranolol.

Deoarece cisplatina produce o creştere a concentraţiei plasmatice de acid uric poate fi necesară adaptarea dozei de allopurinol, colchicină, probenecid sau sulfinpirazonă, dacă sunt utilizate concomitent.

Cu excepţia pacienţilor care primesc doze de cisplatină peste 60 mg/m² şi a căror diureză este mai mică de 1 000 ml pe 24 de ore, diureza forţată cu diuretice de ansă nu trebuie instituită datorită posibilelor leziuni ale tractului urinar şi a ototoxicităţii.

Utilizarea simultană de antihistaminice, buclizină, ciclizină, loxapină, meclozină, fenotiazine, thioxantine sau trimetobenzamide poate masca simptomele de ototoxicitate (cum ar fi ameţeala şi tinitusul).

Administrarea concomitentă de medicamente nefrotoxice (de exemplu, cefalosporine, aminoglicozide) sau ototoxice (de exemplu, aminoglicozide) va potenţa efectul toxic al cisplatinei la nivelul acestor organe. În timpul şi după tratamentul cu cisplatină se recomandă prudenţă în cazul administrării de substanţe cu eliminare în principal renală, cum ar fi citostaticele, de exemplu bleomicina sau methotrexatul, datorită unei eliminări renale potenţial reduse.

Utilizarea simultană de ifosfamidă produce creşterea excreţiei de proteine. Ototoxicitatea cisplatinei este accentuată de utilizarea simultană cu ifosfamida, agent care nu este ototoxic atunci când se administrează singur.

Într-un studiu clinic randomizat la paciente cu carcinom ovarian avansat, răspunsul la terapie a fost influenţat negativ de administrarea concomitentă de piridoxină şi hexametilmelamină.

Există dovezi certe că tratamentul cu cisplatină, efectuat anterior unei perfuzii cu paclitaxel, poate reduce cu 70-75% clearance-ul acestuia.

Reducerea valorilor sanguine de litiu a fost observată în câteva cazuri, după tratament cu cisplatină asociată cu bleomicină şi etopozidă. Drept urmare, se recomandă monitorizarea valorilor litiului.

Cisplatina poate reduce absorbţia fenitoinei, ceea ce poate determina diminuarea controlului epilepsiei.

Agenţii chelatori, ca penicilamina, pot diminua eficienţa cisplatinei.

Nu trebuie administrat nici un vaccin cu virus viu timp de trei luni după terminarea tratamentului cu cisplatină.

Atenţionări speciale

Se va administra cu prudenţă deosebită la pacienţii cu neuropatie periferică de altă cauză decât cea indusă de cisplatină.

În cazul pacienţilor cu infecţii bacteriene sau virale este necesară o îngrijire specială.

Sarcina şi alăptarea

Cisplatina poate produce malformaţii fetale grave dacă este utilizată în timpul sarcinii. Administrarea în timpul sarcinii este contraindicată. Femeile de vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive pentru prevenirea concepţiei şi/sau reproducerii în timpul tratamentului cu cisplatină şi şase luni după acesta. Este recomandat consult genetic dacă pacienta doreşte să aibă copii după terminarea tratamentului. În studii de farmacologie experimentală s-a dovedit excreţia antineoplazicelor în laptele matern. Administrarea cisplatinei la femeile care alăptează este contraindicată.

Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

În funcţie de susceptibilitatea individuală, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.

Doze şi mod de administrare

Adulţi şi copii:

Doza de cisplatină depinde de boala de fond, de răspunsul urmărit şi de utilizarea în monoterapie sau în asocieri chimioterapeutice. Instrucţiunile pentru administrare sunt aplicabile atât la adulţi, cât şi la copii.

Doze recomandate în monoterapie:

-doză unică 50-120 mg/m² suprafaţă corporală, o dată la trei-patru săptămâni;

-15-20 mg/m² şi zi, timp de cinci zile, la trei-patru săptămâni.

Doze recomandate în asocieri chimioterapice:

În cazul administrării în scheme polichimioterapice, doza de cisplatină trebuie redusă. Doza uzuală este 20 mg/m² sau mai mult, o dată la fiecare trei-patru săptămâni.

La pacienţii cu disfuncţie renală sau cu depresie a măduvei osoase, doza trebuie ajustată în mod adecvat.

Soluţia perfuzabilă, preparată conform instrucţiunilor de mai jos, trebuie administrată în perfuzie intravenoasă, pe o perioadă de 6-8 ore.

Cu 2-12 ore înainte de administrare şi timp de încă 6 ore după administrarea de cisplatină se va asigura o hidratare adecvată. Hidratarea este necesară pentru asigurarea unei diureze suficiente în timpul şi după tratamentul cu cisplatină. Aceasta se realizează prin perfuzie intravenoasă cu una din următoarele soluţii:

-ser fiziologic 0,9%;

-amestec de soluţie de ser fiziologic 0,9% cu soluţie de glucoză 5% (1:1).

Hidratarea înainte de începerea tratamentului: perfuzie intravenoasă cu 100-200 ml/oră, 6-12 ore.

Hidratarea după terminarea administrării de cisplatină: perfuzie intravenoasă cu încă 2 litri, în ritm de 100-200 ml/oră, timp de 6-12 ore.

În cazul în care excreţia de urină este sub 100-200 ml/oră după hidratare, este posibil să fie necesară diureza forţată. Aceasta se poate realiza prin administrarea intravenoasă a 37,5 g manitol, sub formă de soluţie 10% (375 ml soluţie manitol 10%), sau prin administrarea unui diuretic dacă funcţia renală este normală. Administrarea de manitol sau de diuretic este necesară şi atunci când se administrează cisplatină în doze de peste 60 mg/m² suprafaţă corporală.

Este necesar ca pacientul să consume o cantitate crescută de lichide, timp de 24 de ore, după perfuzia cu cisplatină, pentru a asigura o diureză adecvată.

Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa

Cisplatin Ebewe , concentrat pentru soluţie perfuzabilă, 0,5 mg/ml trebuie diluat înainte de utilizare.

Soluţia diluată va fi administrată numai intravenos, în perfuzie (vezi mai jos). Trebuie evitate orice dispozitive de administrare care conţin aluminiu şi care pot veni în contact cu cisplatina (truse pentru perfuzii, ace, catetere, seringi).

Prepararea soluţiei pentru perfuzie trebuie să aibă loc în condiţii de asepsie.

Pentru diluarea concentratului se va folosi una din soluţiile următoare:

-soluţie de clorură de sodiu 0,9%;

-amestec de soluţie de clorură de sodiu 0,9% şi glucoză 5% (1:1) (concentraţiile finale: clorură de sodiu 0,45%, glucoză 2,5%).

Dacă hidratarea este imposibilă înainte de initierea tratamentului cu cisplatină, concentratul va fi diluat cu amestec de soluţie clorură de sodiu 0,9% şi manitol 5% (1:1) (concentraţiile finale: clorură de sodiu 0,45%, manitol 2,5%).

Cantitatea necesară (doza) de Cisplatin Ebewe , concentrat pentru solutie perfuzabilă, 0,5 mg/ml, stabilită conform recomandărilor de mai sus trebuie diluată în 1-2 litri din una dintre soluţiile menţionate anterior.

Soluţia diluată va fi administrată numai în perfuzie intravenoasă. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi, incolore, fără particule. Soluţia diluată este destinată pentru utilizare unică.

Ca şi în cazul altor agenţi citotoxici, cisplatina trebuie utilizată cu extremă prudenţă; sunt necesare şi de extremă importanţă mânuşile, măştile şi hainele de protecţie. Cisplatin Ebewe , va fi manipulat în boxe aseptice, dacă este posibil. Se impune evitarea contactului cu tegumentul şi/sau cu mucoasele. Este interzis ca personalul feminin în perioada de graviditate să lucreze cu cisplatină.

În caz de contact cu tegumentul acesta se va spăla cu o cantitate mare de apă. Se aplică un unguent dacă există senzaţie de arsură. (Notă: unele persoane sunt sensibile la platină şi pot prezenta reacţii cutanate).

Orice produs neutilizat sau material folosit trebuie distrus conform reglementărilor în vigoare privind produsele citotoxice.

Reacţii adverse şi supradozaj

Reacţii adverse

Reacţiile adverse depind de doza utilizată şi pot fi cumulative.

Nefrotoxicitate: poate fi observată o disfuncţie renală uşoară şi reversibilă după o singură administrare a unei doze medii (20-50 mg/m²). Administrarea unei doze unice mari (50-120 mg/m²), sau folosirea repetată, zilnică, a cisplatinei, poate produce insuficienţă renală cu necroză tubulară, manifestată prin uremie sau anurie. Insuficienţa renală poate fi ireversibilă.

Nefrotoxicitatea este cumulativă şi poate să apară la două-trei zile sau la două săptămâni după prima doză de cisplatină. Uneori cresc concentraţiile plasmatice de creatinină şi uree. Diureza forţată prin suplimentarea hidratării înainte şi după administrarea de cisplatină scade riscul de nefrotoxicitate. Nefrotoxicitatea a fost observată la 28-36% dintre pacienţii care nu au fost hidrataţi suficient, după o doză unică de 50 mg/m² cisplatin.

Hiperuricemia poate să apară asimptomatic sau sub formă de gută. Hiperuricemia a fost semnalată la 25-30% dintre pacienţi, asociată cu nefrotoxicitatea.

Mielosupresie: au fost observate leucopenie, trombocitopenie şi anemie, dependente de doză, cumulative şi în majoritate reversibile. Au fost semnalate cazuri de anemie hemolitică Coombs pozitivă, care este reversibilă după oprirea administrării cisplatinei. Există date, în literatura de specialitate, legate de posibilitatea ca cisplatina să producă hemoliză. Supresia medulară severă (inclusiv agranulocitoză şi/sau anemie aplastică) poate să apară după utilizarea dozelor ridicate de cisplatină. O scădere semnificativă a numărului de leucocite este observată frecvent, la aproximativ 14 zile după utilizare (sub 1,5 x 10⁹/l la 5% dintre pacienţi). O diminuare a numărului de trombocite este observată după aproximativ 21 de zile (sub 10% dintre pacienţi au avut o valoare inferioară celei de 50 x 10⁹/l). Perioada de recuperare este de aproximativ 39 de zile.

Toxicitate gastro-intestinală: anorexie, greaţă, vărsături, dureri abdominale şi diaree apar frecvent la 1-4 ore de la administrare. Simptomele dispar la majoritatea pacienţilor după 24 de ore. Greaţa mai uşoară şi anorexia pot persista până la şapte zile după tratament. Inflamaţia mucoasei bucale apare rareori.

Ototoxicitate: a fost dovedită la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu cisplatină 50 mg/m². Defectul este cumulativ, poate fi ireversibil şi este, uneori unilateral. Ototoxicitatea se manifestă prin tinitus şi/sau alterarea auzului pentru frecvenţe înalte (4 000-8 000 Hz). Hipoacuzia pentru frecvenţe de 250-2 000 Hz (nivelul normal) a fost observată la 10-15% dintre pacienţi. Pot să apară şi surditate şi toxicitate vestibulară, combinată cu vertij. Iradierea craniană anterioară sau simultană creşte riscul de surditate. Se întâmplă rar ca un pacient să-şi piardă capacitatea de a purta o conversaţie normală. Ototoxicitatea la copii poate fi mai severă .

Toxicitate oculară: pierderea vederii apre rar în cursul asocierilor terapeutice cu cisplatină. A fost observat edem papilar cu deficit de vedere, dar acesta este reversibil la oprirea tratamentului. A fost semnalat numai un singur caz de nevrită retrobulbară unilaterală cu pierderea clarităţii vederii după polichimioterapie urmată de tratament cu cisplatină.

Neurotoxicitate: neurotoxicitatea produsă de cisplatină este caracterizată prin neuropatie periferică (tipic bilaterală şi senzitivă) şi, rareori, prin pierderea funcţiei gustative şi tactile, ori prin nevrită retrobulbară cu pierderea vederii şi tulburări cerebrale (confuzie, tulburări de vorbire, cazuri izolate de cecitate corticală, pierderea memoriei, paralizie). Au fost observate semnul Lhermitte, neuropatia autonomă şi mielopatia măduvei spinale. Au fost constatate pierderi ale funcţiilor cerebrale esenţiale (inclusiv un caz de complicaţie acută cerebrovasculară, arterita cerebrală, ocluzia arterei carotide, encefalopatia). Utilizarea cisplatinei trebuie oprită imediat dacă apare unul dintre simptomele cerebrale menţionate. Neurotoxicitatea produsă de cisplatină poate fi reversibilă. Cu toate acestea, procesul este ireversibil pentru 30-50% dintre pacienţi, chiar după întreruperea tratamentului. Neurotoxicitatea poate apărea după prima doză de cisplatină sau după o terapie de lungă durată.

Tulburări electrolitice: hipomagneziemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipofosfatemia şi hipopotasemia cu crampe musculare şi/sau modificări ECG apar rareori, ca rezultat al leziunilor renale produse de cispliatină, cu reducerea reabsorbţiei tubulare a acestor cationi.

Reacţii alergice: au fost semnalate cazuri rare de reacţii anafilactice. Acestea pot apărea ca erupţii, urticarie, eritem sau prurit. Au fost constatate rare cazuri de hipotensiune arterilă, tahicardie, dispnee, bronhospasm, edem facial şi febră. Este posibil să fie necesar un tratament cu antihistaminice, epinefrină (adrenalină) şi steroizi.

Tulburări hepatice: tulburările hepatice cu creşterea concentraţiei plasmatice a transaminazelor apar rareori şi sunt reversibile. A fost observată rar scăderea nivelului plasmatic de albumine care poate fi corelată cu tratamentul cu cisplatină.

Tulburări cardiace: tulburările de ritm cardiac, bradicardia, tahicardia şi artimiile apar rar. Modificările ECG au fost rareori observate. Stopul cardiac a fost raportat în cazuri extrem de rare după tratamentul cu cisplatină în asociere cu alte citostatice.

Tulburări ale sistemul imunitar: a fost evidenţiată imunosupresia.

Altele:

După administrare intravenoasă pot apărea în zona de injectare edem local şi durere, eritem, ulceraţie cutanată şi flebită.

A fost observată o îngroşare cu aspect metalic a gingiilor.

Pot să apară alopecie, tulburări de spermatogeneză şi ovulaţie şi ginecomastie cu mastodinie.

Apariţia unei leucemii non-limfatice secundare a fost corelată cu administrarea de cisplatină.

Raportări independente corelează tulburările vasculare (ischemia cerebrală sau coronariană, tulburările de circulaţie periferică legate de sindromul Raynaud) de chimioterapia care include şi cisplatina.

Carcinogenitatea este posibilă teoretic (datorită mecanismului de acţiune al cisplatinei), dar nedovedită.

Hipercolesterolemia (rar), secreţia neadecvată de ADH (cazuri izolate), creşterea amilazei plasmatice (rar), microangiopatia trombotică asociată cu sindrom hemolitic-uremic (cazuri izolate).

Accidental s-a observat creşterea sideremiei.

Supradozaj

Deoarece nu există un antidot specific pentru cisplatină trebuie luate toate măsurile posibile pentru a evita supradozajul.

Se vor lua următoarele precauţii:

• Tratamentul chimioterapeutic va fi administrat numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.
• Aparatura de diagnostic şi tratament trebuie să fie adecvată şi disponibilă imediat pentru un tratament eficace şi pentru a evita posibilele complicaţii.
• Întreg personalul implicat în manipularea medicamentelor antineoplazice va fi informat asupra pericolelor potenţiale. Administrarea acestor medicamente nu va fi considerată niciodată o sarcină de rutină.
• Vor fi disponibile tabele cu dozele obişnuite de antineoplazice în toate cabinetele de tratament şi oriunde acestea sunt pregătite sau administrate.
• Dozele trebuie atent calculate, în concordanţă cu suprafaţa corporală (mg/m²) şi trecute în tabel (foaia de observaţie). În tabel se va menţiona şi doza totală exprimată în concentraţia pe volumul total ce trebuie administrat.

Manifestări

Supradozajul acut se poate manifesta prin insuficienţă renală, insuficienţă hepatică, surditate, toxicitate oculară (inclusiv dezlipire de retină), mielosupresie marcată, greaţă şi vărsături şi/sau nevrită.

Un supradozaj (> 200 mg/m²) poate afecta direct centrul respirator, ceea ce poate produce tulburări respiratorii letale şi dezechilibru acido-bazic prin traversarea barierei hemato- encefalice.

Tratament

Nu se cunoaşte un antidot pentru supradozajul cu cisplatină. Hidratarea eficientă şi diureza osmotică pot contribui la reducerea toxicităţii cisplatinei, dacă sunt folosite imediat după administrarea unui supradozaj. Se pare că hemodializa, chiar dacă este efectuată la maxim 4 ore de la supradozaj, nu elimină semnificativ platina din organism, deoarece cisplatina se leagă rapid şi în proporţie mare de proteinele plasmatice. Tratamentul supradozaj ului trebuie să includă măsuri generale şi de susţinere.

Alte informaţii

Păstrare

A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

A nu se lăsa la îndemâna copiilor.

Ambalaj

Cisplatin Ebewe 10 mg/20 ml

Cutie cu un flacon din sticlă brună a 20 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Cisplatin Ebewe 25 mg/50 ml

Cutie cu un flacon din sticlă brună a 50 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Cisplatin Ebewe 50 mg/100 ml

Cutie cu un flacon din sticlă brună a 100 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Producător

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG, Austria

Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG,

Mondseestraße 11, A-4866 Unterach am Attersee, Austria

Data ultimei verificări a prospectului Ianuarie 2006