ENDOXAN 200 mg/ 500 mg/ 1 g Pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă

Compoziţie/ Indicaţii terapeutice

Compoziţie

Endoxan 200 mg

Un flacon cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă conţine ciclofosfamidă 200 mg sub formă de ciclofosfamidă monohidrat. Endoxan 500 mg

Un flacon cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă conţine ciclofosfamidă 500 mg sub formă de ciclofosfamidă monohidrat. Endoxan 1 g

Un flacon cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă conţine ciclofosfamidă 1000 mg sub formă de ciclofosfamidă monohidrat.

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, agenţi alchilanti, analogi nitrogen mustard

Indicaţii terapeutice

Endoxan se utilizează în polichimioterapie sau ca monoterapie în:

Leucemii:

Leucemii acute sau cronice limfoide şi mieloide

Limfoame maligne:

Boala Hodgkin, limfoame nonhodgkiniene, plasmocitom.

Tumori maligne solide cu sau fără metastaze:

Cancer ovarian, cancer testicular, cancer mamar, carcinom pulmonar cu celule mici, neuroblastom, sarcom Ewing.

Boli autoimune progresive:

Artrită reumatoidă, artropatie psoriazică, lupus eritematos sistemic, sclerodermie, vasculite sistemice (de exemplu, cu sindrom nefrotic), anumite tipuri de glomerulonefrite (de exemplu, cu sindrom nefrotic), miastenia gravis, anemie hemolitică autoimună, boala aglutininelor la rece. Tratament imunosupresor în transplante de organ.

Contraindicaţii/ Precauţii

Contraindicaţii

Endoxan nu trebuie utilizat la pacienţii cu:

–  hipersensibilitate la ciclofosfamidă sau la oricare dintre excipienţii produsului;

–    mielosupresie severă (în special la pacienţii care au făcut pretratament cu agenţi citotoxici şi/sau radioterapie);

–  inflamaţii ale vezicii urinare (cistită);

–  obstrucţia tractului urinar;

–  infecţii active.

–  sarcină şi alăptare, vezi Sarcina şi alăptarea.

Precauţii

Înainte de începerea tratamentului este necesară excluderea sau corectarea oricărei obstrucţii a tractului urinar, a cistitei, infecţiilor şi dezechilibrelor electrolitice.

În general, ca toate celelalte citostatice, Endoxan trebuie utilizat cu atenţie la pacienţii debilitaţi sau vârstnici şi la cei care au făcut anterior radioterapie.

Pacienţii imunodeprimaţi, de exemplu cei cu diabet zaharat, insuficienţă renală sau hepatită cronică necesită de asemenea supraveghere atentă.

Interacţiuni/ Atenţionări speciale

Interacţiuni

Efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor poate fi accentuat, precum şi efectul mielosupresor atunci când se administrează concomitent alopurinol sau hidroclorotiazidă.

Tratamentul anterior sau concomitent cu fenobarbital, fenitoină, benzodiazepine sau cloralhidrat implică posibilitatea efectului inductor la nivelul enzimelor microzomale hepatice.

Întrucât ciclofosfamida are efecte imunosupresoare, este de aştepta ca pacientul să prezinte un răspuns diminuat la orice vaccinare; injecţia cu vaccinuri cu virus viu atenuat poate fi însoţită de infecţii postvaccinare.

Dacă se utilizează concomitent miorelaxante depolarizante (de exemplu, succinilcolină halogenat), poate să apară apnee prelungită, datorită reducerii concentraţiei pseudocolinesterazei.

Administrarea concomitentă de cloramfenicol determină prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică al ciclofosfamidei şi metabolizarea lentă a acesteia.

Tratamentul cu antracicline şi pentostatin poate creşte cardiotoxicitatea potenţială a ciclofosfamidei. De asemenea, intensificarea efectului cardiotoxic poate apare şi după radioterapia regiunii cardiace. Administrarea concomitentă de indometacină trebuie efectuată cu prudenţă, întrucât a existat un caz la care s-a raportat intoxicaţia acută cu apă.

Deoarece în grapefruit se găseşte un compus care poate inhiba activarea ciclofosfamidei şi, prin urmare, eficacitatea sa, pacientul nu trebuie să consume grapefruit sau să bea suc de grapefruit în perioada tratamentului cu ciclofosfamidă.

Atenţionări speciale

Dacă în timpul tratamentului cu Endoxan apare o cistită cu hematurie microscopică sau macroscopică, terapia cu Endoxan trebuie întreruptă până la normalizare.

Controlul numărului de leucocite trebuie efectuat cu regularitate în cursul tratamentului: la intervale de 5­7 zile la începutul tratamentului şi la fiecare 2 zile dacă numărul de leucocite scade sub 3000/mm³. În anumite situaţii pot fi necesare controale zilnice. La pacienţii care primesc tratament de lungă durată, este de obicei suficient controlul la două săptămâni. Dacă semnele de mielosupresie devin evidente, se recomandă controlul numărului de eritrocite şi trombocite (vezi Doze şi mod de administrare). De asemenea, trebuie controlat sedimentul urinar cu regularitate pentru prezenţa eritrocitelor.

A fost observată reducerea activităţii antitumorale la animale prezentând tumori, în timpul administrării concomitente a etanolului şi a dozelor orale scăzute de ciclofosfamidă; etanolul poate accentua stările de greaţă şi vărsături induse de ciclofosfamidă; prin urmare, consumul de băuturi alcoolice trebuie evitat în timpul tratamentului cu ciclofosfamidă.

Pentru alte atenţionări speciale, vezi punctele Interacţiuni, Sarcina şi alăptarea şi Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Sarcina şi alăptarea

Tratamentul cu ciclofosfamidă poate produce anomalii ale genotipului, atât la bărbaţi, cât şi la femei. Dacă tratamentul cu ciclofosfamidă este absolut necesar în cursul primului trimestru de sarcină, se impune un consult medical de specialitate în vederea avortului.

După primul trimestru de sarcină, dacă terapia nu poate fi amânată şi pacienta doreşte să păstreze sarcina, chimioterapia poate fi administrată după informarea pacientei despre riscul minor, dar posibil, de efecte teratogene.

Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului. Dacă în această perioadă are totuşi loc concepţia, este necesar sfatul genetic.

Deoarece ciclofosfamida se elimină în laptele matern, mamele nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului.

Bărbaţii trataţi cu Endoxan trebuie informaţi despre posibilitatea prelevării şi conservării spermei înaintea tratamentului. După întreruperea chimioterapiei, durata perioadei de contracepţie la bărbaţi şi femei depinde de prognosticul bolii primare şi de dorinţa părinţilor de a avea un copil.

Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Datorită posibilelor reacţii adverse, de exemplu greaţă şi vărsături care pot duce la insuficienţe circulatorii, medicul trebuie să decidă individual asupra capacităţii pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Doze şi mod de administrare

Endoxan trebuie administrat numai de medici cu experienţă.

Dozele trebuie adaptate individual pentru fiecare pacient.

Dacă nu este prescris într-un alt mod, dozele recomandate sunt următoarele:

–   pentru tratamentul continuu la adulţi şi copii: 3 – 6 mg ciclofosfamidă anhidră/kg şi zi (echivalent cu 120-240 mg ciclofosfamidă anhidră/m²)

–   pentru tratamentul intermitent, 10-15 mg ciclofosfamidă anhidră/kg, echivalent cu 400-600 mg ciclofosfamidă anhidră/m²) la intervale de 2 până la 5 zile.

–     pentru tratamentul intermitent cu doze mari, de exemplu 20-40 mg ciclofosfamidă anhidră/kg (echivalent cu 800 până la 1600 mg ciclofosfamidă anhidră/m²) sau cu doze mai mari (de exemplu pentru pregătirea înaintea transplantului de măduvă osoasă) la intervale de 21-28 zile.

Prepararea soluţiei perfuzabile//injectabile

Pentru prepararea soluţiei perfuzabile//injectabile, se adaugă la substanţa uscată (pulberea pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă) cantitatea corespunzătoare de solvent (ser fiziologic):

Substanţa se dizolvă rapid dacă flaconul se agită energic după adăugarea solventului. Dacă substanţa nu se dizolvă imediat şi complet, se recomandă să se aştepte câteva minute.

Soluţia se utilizează pentru administrare intravenoasă, preferabil în perfuzie. Pentru perfuziile de scurtă durată, soluţia preparată Endoxan se adaugă în soluţie Ringer, ser fiziologic sau glucoză, până la un volum total de 500 ml.

Durata perfuziei poate varia între 30 minute şi 2 ore, în funcţie de volum.

Dozele recomandate mai sus se aplică în principal, în tratamentul cu ciclofosfamidă ca monoterapie. În asociere cu alte citostatice cu toxicitate similară, poate fi necesară reducerea dozelor sau prelungirea intervalelor dintre cure.

Recomandări pentru ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi renală Insuficienţa hepatică sau renală severă necesită reducerea dozelor. Se recomandă o reducere cu 25% pentru o bilirubinemie de 3,1-5 mg/100 ml şi de 50% pentru o rată a filtrării glomerulare sub 10 ml/minut. Ciclofosfamida este dializabilă.

Durata tratamentului şi intervalele dintre cure vor depinde de indicaţii, schema de tratament aplicată, starea generală a pacientului, valorile parametrilor de laborator şi hemogramei.

Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa Manipularea şi prepararea Endoxan trebuie să fie întotdeauna în concordanţă cu măsurile de siguranţă utilizate pentru manipularea agenţilor citotoxici.

In timpul transportului sau păstrării produsului, variaţiile de temperatură pot produce lichefierea conţinutului. Flacoanele care conţin pulberea lichefiată se pot diferenţia uşor de cele cu conţinutul intact: pulberea lichefiată apare sub forma unui lichid vâscos, incolor sau gălbui. Nu trebuie utilizate flacoanele cu un conţinut lichefiat.

Reacţii adverse/ Supradozaj

Reacţii adverse

Pacienţii trataţi cu Endoxan pot prezenta următoarele reacţii adverse dependente de doză, care sunt reversibile în majoritatea cazurilor:

Sânge şi măduva osoasă:

În funcţie de doza administrată, poate să apară mielosupresie de diverse grade, însoţită de leucopenie, trombocitopenie şi anemie. Frecvent poate să apară leucopenie cu şi fără febră şi risc de infecţii secundare (care uneori pot pune în pericol viaţa), precum şi trombocitopenie, asociată cu risc mai mare de hemoragie.

Valoarea minimă a leucocitelor şi trombocitelor este atinsă de obicei în săptămânile 1 şi 2 de tratament. De obicei, valorile se normalizează în 3 sau 4 săptămâni după începerea tratamentului. Anemia se dezvoltă, de obicei, numai după mai multe cicluri de tratament. O mielosupresie mai severă trebuie aşteptată la pacienţii pretrataţi cu chimioterapie şi/sau radioterapie şi la cei cu afectare renală.

Tratamentul în asociere cu alţi agenţi mielosupresori poate necesita ajustarea dozelor. A se vedea tabelele relevante privind ajustarea dozelor medicamentelor citotoxice în funcţie de valorile hemogramei la începutul ciclului de tratament şi dozele minime ale agenţilor citostatici (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare).

Tract gastro-intestinal:

Reacţiile adverse gastrointestinale, cum sunt greaţa şi vărsăturile, sunt reacţii adverse dependente de doză. Formele moderate sau severe apar la aproximativ 50% din pacienţi. Anorexia, diareea, constipaţia, inflamaţiile mucoaselor, variind de la stomatită la ulceraţii, apar cu o frecvenţă mai mică. Au existat raportări izolate privind cazuri de colită hemoragică.

Rinichi şi tract urinar:

După excreţia în urină, metaboliţii ciclofosfamidei determină modificări la nivelul tractului urinar şi în mod special la nivelul vezicii urinare. Cistita hemoragică, hematuria microscopică şi macroscopică sunt cele mai frecvente complicaţii dependente de doză ale tratamentului cu Endoxan, impunând întreruperea tratamentului. Cistita este iniţial sterilă, putând urma colonizarea bacteriană secundară. Au existat raportări izolate privind cazuri letale de cistită hemoragică. De asemenea, au fost observate edemul peretelui vezical, hemoragii suburetrale, inflamaţie interstiţială cu fibroză la nivelul vezicii şi potenţial de apariţie a sclerozei.

Leziunile renale (mai ales în caz de afectare a funcţiei renale anterioară tratamentului) sunt reacţii adverse rare, după doze mari.

Atenţie!

Tratamentul cu mesna sau hidratarea puternică pot reduce în proporţie semnificativă frecvenţa şi severitatea acestor reacţii adverse urotoxice. Tract genital:

Datorită mecanismului său de acţiune ca agent alchilant, ciclofosfamida produce o tulburare parţial ireversibilă a spermatogenezei, cu azoospermie sau oligospermie persistentă. Tulburările de ovulaţie, care uneori sunt ireversibile şi care pot determina amenoree însoţită de concentraţii plasmatice mici de hormoni sexuali feminini apar cu o frecvenţă mai mică.

Hepatice:

Au fost raportate cazuri rare de afectare a funcţiei hepatice, reflectate printr-o creştere a valorilor testelor de laborator corespunzătoare (SGOT, SGPT, gamma-GT, fosfataza alcalină şi bilirubina). Boala veno-ocluzivă (BVO) este observată la aproximativ 15 până la 50% din pacienţii trataţi cu doze mari de ciclofosfamidă în asociere cu busulfan sau iradiere corporală totală în timpul transplantului alogen de măduvă osoasă. Pe de altă parte, boala veno-ocluzivă este numai, rareori observată la pacienţii cu anemie aplastică trataţi cu doze mari de ciclofosfamidă în monoterapie. Sindromul apare tipic la 1-3 săptămâni post-transplant şi este caracterizat prin creştere ponderală bruscă, hepatomegalie, ascită şi hiperbilirubinemie. De asemenea, se poate dezvolta encefalopatia hepatică.

Factorii de risc cunoscuţi, care predispun un pacient la dezvoltarea bolii veno-ocluzive, sunt tulburările preexistente ale funcţiei hepatice, tratamentul cu medicamente hepatotoxice concomitent cu doze mari de chimioterapice, în special când busulfanul este un element al terapiei de condiţionare.

Sistem cardiovascular şi pulmonar:

Au fost raportate cazuri izolate de pneumonită şi pneumonie interstiţială cu evoluţie spre fibroză pulmonară interstiţială cronică.

Apariţia unei cardiomiopatii secundare induse de agenţi citostatici, însoţită de aritmii, modificări ECG şi ale FEVS (de exemplu, infarct miocardic) a fost raportată în special după administrarea unor doze mari de ciclofosfamidă (120-240 mg/kg). Mai mult, există dovezi că efectul cardiotoxic al ciclofosfamidei poate fi crescut la pacienţii care au făcut anterior radioterapie în regiunea cardiacă şi/sau tratament adjuvant cu antracicline sau pentostatin. În acest context trebuie avute în vedere necesitatea controlului regulat al electroliţilor şi faptul că la pacienţii cu o boală cardiacă preexistentă este necesară o atenţie specială.

Tumori secundare:

La fel ca orice tratament citotoxic, terapia cu ciclofosfamidă implică riscul apariţiei tumorilor secundare şi a precursorilor acestora, ca sechele tardive. Riscul de a dezvolta cancer de tract urinar şi modificări mielodisplazice cu potenţial evolutiv către leucemie este crescut. Studiile la animale au dovedit că riscul de cancer al vezicii urinare poate fi redus semnificativ de administrarea concomitentă de mesna .

Alte reacţii adverse:

Alopecia, o reacţie adversă frecventă, este în general reversibilă. De asemenea, au fost raportate cazuri de modificări pigmentare ale palmelor, unghiilor şi tălpilor.

În afară de acestea, au fost observate următoarele reacţii adverse:

–   SIADH (sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic/sindromul Schwartz-Bartter), cu hiponatremie şi retenţie hidrică.

–  Inflamaţia tegumentelor şi mucoaselor;

–  Reacţii de hipersensibilitate însoţite de febră, evoluând până la şoc în unele cazuri;

–  Tulburări de vedere şi ameţeli tranzitorii;

–  Pot să apară cazuri izolate de pancreatită;

–   În cazuri foarte rare (< 0,01%) au fost raportate reacţii adverse severe, de exemplu, sindromul Stevens­Johnson şi necroliză epidermică toxică.

Notă: Există anumite complicaţii, cum ar fi tromboembolia, CID (coagularea intravasculară diseminată) sau sindromul hemolitic-uremic (SUH) care pot fi de asemenea induse de boala de bază, dar pot apare cu o frecvenţă crescută în cursul unei chimioterapii care include Endoxan.

Trebuie acordată atenţie administrării la timp a antiemeticelor şi igienei orale meticuloase.

În cursul tratamentului se recomandă efectuarea cu regularitate a hemogramei: la intervale de 5-7 zile la începutul terapiei, la 2 zile dacă numărul de lecucocite scade la < 3000/mm³, posibil chiar zilnic. În cazul tratamentului de lungă durată sunt suficiente controalele la 2 săptămâni. Sedimentul urinar trebuie controlat cu regularitate pentru prezenţa eritrocitelor.

Supradozaj

Întrucât nu există nici un antidot specific pentru ciclofosfamidă, se recomandă prudenţă maximă la fiecare utilizare. Ciclofosfamida este dializabilă. De aceea, dializa este indicată în tratamentul oricărei intoxicaţii sau supradozaj accidental sau cu intenţie de suicid. A fost calculat un clearance de dializă de 78 ml/min, pe baza concentraţiei ciclofosfamidei nemetabolizate din dializat (clearance-ul renal normal este de aproximativ 5-11 ml/min). Un al doilea grup de studiu a raportat o valoare de 194 ml/min. După 6 ore de dializă, 72% din doza de ciclofosfamidă administrată a fost regăsită în dializat. În caz de supradozaj, dintre diferitele reacţii adverse este de aşteptat mielosupresia, în special cu leucopenie. Severitatea şi durata mielosupresiei depind de mărimea supradozei. Sunt necesare controale frecvente şi monitorizarea pacientului. Dacă apare neutropenia, trebuie administrată profilaxia antiinfecţioasă, şi infecţiile trebuie tratate corespunzător cu antibiotice. Dacă se dezvoltă trombocitopenia, trebuie asigurată terapia de

substituţie, în funcţie de necesităţi. Este esenţială profilaxia cistitei cu mesna, pentru evitarea oricăror efecte urotoxice.

Atenţie!

Dacă soluţia de ciclofosfamidă este administrată necorespunzător, prin injectare paravenoasă, nu există de obicei riscul de leziuni tisulare, întrucât acestea sunt improbabile înainte ca ciclofosfamida să devină bioactivă la nivel hepatic. Cu toate acestea, dacă se produce administrarea paravenoasă, perfuzia trebuie oprită imediat şi substanţa se aspiră pe canulă, zona se irigă cu ser fiziologic şi extremitatea se imobilizează

Alte informatii

Păstrare

A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj. A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. A nu se lăsa la îndemâna copiilor. A se păstra la temperaturi între 2- 8°C după reconstituire.

Ambalaj

Endoxan 200 mg Cutie cu un flacon ml.

Endoxan 500 mg Cutie cu un flacon ml.

Endoxan 1 g Cutie cu un flacon ml.

Producător

Baxter Oncology GmbH, Kantstr. 2, 33790 Halle, Germania

S.C. Sindan Pharma SRL B-dul Ion Mihalache nr.11, Sect.1, cod 011171, Bucuresti, Romania

Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă

S.C. SINDAN SRL B-dul Ion Mihalache nr.11, Sect.1, cod 011171, Bucuresti, Romania

Data ultimei verificări a prospectului

Mai, 2006