ETOPOSID – TEVA, Concentrat pentru soluţie perfuzabilă, 20 mg/ml

Compoziţie/ Indicaţii terapeutice

Compoziţie

Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etopozidă 20 mg şi excipienţi: acid citric anhidru, polisorbat 80, etanol anhidru, macrogol 300.

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, alcaloizi din plante şi alte produse naturale, derivaţi de podophyllotoxina.

Indicaţii terapeutice

Etopozida este un medicament antineoplazic care poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice anticanceroase.

Datele curente confirmă faptul că etopozida poate fi utilizată în terapia cancerului pulmonar cu celule mici şi a carcinomului testicular rezistent non-seminal.

Utilizarea în pediatrie: Nu a fost stabilită eficacitatea şi siguranţa administrării medicamentului la copii.

Contraindicaţii/ Precauţii

Contraindicaţii

Hipersensibilitate la etopozidă, podofilotoxină, derivaţi de podofilotoxină sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.

Insuficienţă renală severă (Cl creatinină< 15 ml/min) Insuficienţă hepatică severă Sarcina şi alăptarea

Nu se administrează în injecţii intracavitare.

Precauţii

Etopozida trebuie administrată sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul antineoplazic.

-Se va administra cu prudenţă pentru a evita extravazarea.

-Dacă înaintea tratamentului cu etopozidă a fost făcută radioterapie şi/chimioterapie, se va lăsa un interval de timp suficient pentru refacerea măduvei osoase. Dacă numărul de leucocite scade sub 2000/mm³ sau de trombocite sub 50.000/mm³, tratamentul va fi întrerupt până la revenirea la valorile normale a elementelor figurate ale sângelui (leucocite peste 4000/mm³, trombocite peste 100.000/mm³), de obicei în 10 zile.

-Se vor monitoriza: numărul elementelor figurate ale sângelui la nivel periferic şi funcţia hepatică.

-Infecţiile bacteriene trebuie controlate înainte de începerea tratamentului cu etopozidă. -Apariţia leucemiei acute, însoţită sau nu de sindromul mielodisplazic a fost descrisă la pacienţii care au primit etopozidă în asocieri chimioterapice.

-Sindromul lizei tumorale (uneori letal) a fost raportat la pacienţii care au primit etopozidă în asociere cu alte chimioterapice. Este necesară monitorizarea strictă a pacienţilor pentru a putea detecta precoce semnele unui sindrom de liză tumorală, în special la pacienţii cu factori de risc, cum ar fi tumorile voluminoase sensibile la tratament sau insuficienţa renală. Se vor lua măsurile de prevenire corespunzătoare la pacienţii care prezintă acest risc.

– Etoposide-TEVA conţine etanol 241 mg/ml. Acest lucru trebuie avut în vedere când medicamentul este administrat la pacienţii care au în antecedente abuz de alcool sau cei care primesc disulfiram. Suplimentar, efectele altor medicamente pot fi accentuate sau diminuate de alcool şi se vor lua în considerare posibile reacţii adverse asupra sistemului nervos şi ficatului.

Interacţiuni/ Atenţionări speciale

Interacţiuni

Administrarea concomitentă a medicamentelor mielosupresive, cum ar fi – ciclofosfamida, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), 5- fluorouracil, vinblastină, adriamicină şi cisplatin, poate creşte efectul supresor al etopzidei şi / sau al celorlalte medicamente asociate asupra măduvei osoase.

In vitro legarea etopozidei de proteinele plasmatice este de 97%. Fenilbutazona, salicilatul de sodiu şi aspirina pot deplasa etopozida de pe proteinele plasmatice. La rândul său, etopozida poate deplasa cumarinele (warfarina) şi creşte efectul anticoagulant la acestora (un singur caz raportat).

Experimental a fost raportată rezistenţa încrucişată între antracicline şi etopozidă.

Coadministrarea de etopozidă şi doze mari de ciclosporină poate determina creşterea accentuată a concentraţiilor plasmatice de etopozidă şi a riscului de reacţii adverse. Probabil acesta este rezultatul scăderii clearance-ului şi creşterii volumului de distribuţie al etopozidei atunci când concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei depăşesc 2000ng/ml. Dozele de etopozidă vor fi reduse cu 50% în cazul administrării concomitente cu doze mari de ciclosporină.

Apariţia leucemiei acute, însoţită sau nu de o fază preleucemică a fost raportată rar la pacienţii trataţi cu etopozidă în asociere cu alte medicamente antineoplazice cum ar fi bleomicină, cisplatin, ifosfamid şi metotrexat.

Atenţionări speciale

Toxicitatea indusă de etopozidă poate fi crescută la pacienţii cu valori scăzute ale albuminelor plasmatice. Pacienţi de sex masculin:

Etopozida poate avea efecte genotoxice. De aceea, bărbaţii vor fi avertizaţi să evite procreerea în timpul şi până la 6 luni de la încheierea tratamentului şi să apeleze la crioconservarea spermei înainte de tratament datorită posibilităţii de apariţie a infertilităţii ireversibile. Sarcina şi alăptarea

Nu a fost stabilită siguranţa administrării la femeile însărcinate. Studiile preclinice la şobolan au arătat că etopozida este teratogenă la doze echivalente cu cele clinice.Utilizarea sa în timpul sarcinii este contraindicată. Etopozida poate fi utilizată la femeile de vârstă fertilă doar daca beneficiile potenţiale depăşesc riscurile terapiei şi dacă se folosesc măsuri adecvate de contracepţie. Dacă pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului trebuie avertizată asupra riscului potenţial fetal (se recomanda consult genetic).

Alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu etopozidă. Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

După administrarea etopozidei pot să apară greţuri şi vărsături, precum şi reacţii de hipersensibilitate asociate cu scăderea tensiunii arteriale. Acestea pot afecta capacitatea de a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje.

Doze şi mod de administrare

Acest preparat este destinat administrării intravenoase. Se va administra cu prudenţă pentru a evita extravazarea.

Pentru toate indicaţiile, dozele uzuale recomandate de Etoposide-TEVA sunt cuprinse între 60-120 mg/m² şi zi, timp de 5 zile consecutiv. Doza maximă pentru o cură este de 650 mg/m². Curele nu vor fi repetate la intervale mai mici de 21 zile, datorită mielosupresiei induse de etopozidă. În orice caz, curele repetate nu se vor administra decât dacă numărul de elemente figurate ale sângelui este satisfăcător.

În terapia asociată, dozele de etopozidă vor fi ajustate corespunzător.

Doza necesară de Etoposide-TEVA va fi diluată cu glucoză 5% soluţie perfuzabilă sau clorură de sodiu 0,9% soluţie perfuzabila pâna la o concentraţie finală de 0,2 mg/ml.

Administrarea se va face prin perfuzie intravenoasă cu o durată de minim 30 minute şi maxim 2 ore.

Durata tratamentului este stabilită de către medic, care va ţine cont de stadiul bolii, terapia asociată administrată (dacă este cazul) şi starea terapeutică individuală. Tratamentul cu etopozidă va fi întrerupt dacă tumora nu răspunde la tratament, dacă boala progresează sau apare toxicitate intolerabilă.

Pacienţi vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor.

La pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor. Pacienţii cu un clearance al creatininei peste 50 ml/minut nu necesită o ajustarea iniţială a dozelor. Pacienţilor cu un clearance al creatininei între 15-50 ml/minut li se va administra 75% din doza iniţială recomandată. Etopozida este contraindicată pacienţilor cu un clearance al creatininei sub 15ml/minut. Intr-un studiu s-a observat că toxicitatea hematologică indusă de etopozidă este mult mai severă la pacienţii cu valori crescute ale bilirubinemiei, precum şi unele dovezi privind reducerea clearance-ului plasmatic total şi a eliminării medicamentului la pacienţii cu insuficienţă hepatică, de aceea la aceşti pacienţi etopozida va fi utilizată cu prudenţă, iar dozele vor fi reduse.

Reacţii adverse/ Supradozaj

Reacţii adverse

Reactiile adverse au fost clasificate în funcţie de frecvenţă astfel:

Foarte frecvente (>1/10)

Frecvente (>1/100, <1/10)

Mai puţin frecvente (>1/1.000, <1/100)

Rare (>1/10.000, <1/1.000)

Foarte rare(<1/10.000)

Tumori benigne, maligne şi nespecificate

Rare: Apariţia leucemiei acute, însoţita sau nu de o faza preleucemică a fost raportată la pacienţii trataţi cu etopozidă în scheme chimioterapice.

Riscul de leucemie secundară după tratamentul cu etopozidă la pacienţii cu tumori cu celule germinative este de 1%. Acest tip de leucemie este caracterizat de perioadă de latenţă relativ scurtă (în medie 35 zile), subtip FAB monocitar sau mielomonocitar, aberaţii cromozomiale la nivelul 11q23 în 50% din cazuri şi un bun răspuns la chimioterapie. O doză totală cumulativă (etopozidă > 2g/m²) este asociată unui risc crescut.

Etopozida este asociată cu apariţia leucemiei acute promielocitară (LAP). Se pare că dozele mari de etopozidă (>4.000 mg/m³) cresc riscul de apariţie a LAP.

Sindromul lizei tumorale (uneori letal) a fost raportat rar. Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente: Mielosupresia este dependentă de doză, predominând leucopenia şi trombocitopenia (leucopenie la 60-91%, leucopenie severă [< 1000/^1] la 7-17%, trombocitopenie la 28-41%, trombocitopenie severă [<50.000/^1] la 4-20% dintre pacienţi). Anemia apare la aproximativ 40% dintre pacienţi.

Nivelul cel mai scăzut al leucocitelor se înregistrează la 7-14 zile de la administrare, iar cel al trombocitelor la 9-16 zile de la administrare. Refacerea măduvei osoase este completă până în ziua 21. Au fost raportate infecţii la pacienţii cu mielosupresie.

Frecvente: La pacienţii cu mielosupresie au fost raportate hemoragii. Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente: La 0,7-2% dintre pacienţii trataţi cu etopozidă au fost raportate reacţii anafilactoide asociate cu febră, frisoane, tahicardie, bronhospasm, dispnee şi hipotensiune arterială. Reacţiile anafilactoide pot să apară după prima administrare intravenoasă.

In acest caz se va întrerupe tratamentul şi se va administra adrenalină, un antihistaminic şi glucocorticoizi. A fost de asemenea raportată apnee spontan reversibilă la întreruperea tratamentului.

La copii care primesc doze mai mari decât cele recomandate au fost raportate mult mai frecvent reacţiile anafilactoide.

Au fost observate de asemenea eritem, edem facial şi al limbii, tuse, transpiraţii, laringospasm şi hipertensiune arterială. Tensiunea sanguină revine la normal după câteva ore de la întreruperea tratamentului.

Etoposide-TEVA conţine polisorbat 80. La copii prematuri a fost raportată apariţia unui sindrom sever (letal) manifestat prin insuficienţa hepatică şi renală, afectarea funcţiei pulmonare, trombocitopenie şi ascită, după administrarea unei soluţii injectabile cu vitamina E ce conţinea polisorbat 80.

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: la până la 3% dintre pacienţi au fost observate tulburări ale sistemului nervos central (oboseală, somnolenţă).

Mai puţin frecvente: Neuropatii periferice, posibil agravate de asocierea cu vincristin au fost observate la 0,7% dintre pacienţi.

Rare: Astenie. Tulburări oculare

Rar: Orbire temporară corticală şi nevrită optică Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente: Cazuri de aritmie şi infarct miocardic Tulburări vasculare

Frecvente: In cazul unei perfuzii excesiv de rapide poate să apară hipotensiune arterială ce poate fi corectată prin încetinirea vitezei de perfuzie Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Rare: Pneumonie interstiţială şi fibroză pulmonară Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: Greaţa şi vărsăturile sunt cele mai frecvente reacţii toxice gastro-intestinale şi apar la 30-40% dintre pacienţi. Antiemeticele sunt utile pentru a controla aceste reacţii adverse. Anorexie.

Frecvente: Dureri abdominale şi diaree. Stomatita a fost observată la 1-6% dintre pacienţi. Mai pot să apară inflamaţia mucoaselor şi esofagita

Rare: Constipaţie. Disfagie. Modificări ale gustului. Tulburări hepato-biliare

Frecvente: Disfuncţie hepatică până la 3% dintre pacienţi. Dozele mari pot determina creşterea bilirubinei, transaminazelor şi a fosfatazei alcaline. Tulburări cutanate şi a ţesuturilor subcutanate

Foarte frecvente: Alopecia apare la 66% din pacienţi şi este reversibilă după încetarea tratamentului.

Mai puţin frecvente: rash, urticarie, pigmentare şi prurit

Foarte rare: La un singur pacient, radioterapia urmată de tratamentul cu etopozidă a determinat apariţia eritemului şi prurit pe zona radiată. Au fost raportate două cazuri de aparitie a sindromului Stevens Johnson, totuşi nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu etopozida. A fost raportat un caz letal de necroliză epidermică toxică. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Datorită distrugerii rapide a celulelor canceroase poate să apară hiperuricemie.

Febră

S-a demonstrat că etopozida realizează concentraţii mari în ficat şi rinichi, de aceea prezintă un potenţial de acumulare în cazurile de insuficienţă funcţională.

Rare: Flebită, după administrarea în bolus. Această reacţie adversă poate fi evitată prin perfuzie i.v. timp de 30 până la 60 de minute. Ocazional, în cazuri de extravazare poate apare iritaţia şi inflamaţia ţesutului moale afectat.

Supradozaj

Supradozajul poate produce mielosupresie severă pentru una până la două săptămâni. Nu există antidot specific.

Doze totale de 2,4 până la 3,5g/m², administrate intravenos timp de 3 zile au cauzat inflamarea mucoaselor şi mielotoxicitate.

La doze mai mari decât cele recomandate au fost raportate acidoza metabolică şi toxicitate hepatică severă.

Alte informatii

Păstrare

A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj. A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

Soluţia diluată este stabilă fizic şi chimic până la 120 de ore la temperaturi sub 25°C, protejată de lumină. Totuşi, din considerente microbiologice, se recomandă pregătirea perfuziei în farmacia spitalului şi administrarea în maxim 8 ore. A nu se lăsa la îndemâna copiilor.

Instructiuni pentru utilizare, manipulare si eliberare

A se manipula în conformitate cu ghidurile pentru produse citotoxice. Etoposide-TEVA nu se va utilizat nediluat. Soluţiile care prezintă orice urmă de precipitare vor fi aruncate. Se va evita orice contact cu soluţia. Prepararea şi diluarea se va face în condiţii aseptice. Măsurile de protecţie vor include folosirea de mănuşi, mască, bonete şi haine de protecţie Se recomandă prepararea într-o încăpere specială prevăzută cu un curent de aer laminar vertical. In timpul administrării se vor purta mănuşi. Dacă etopozida ajunge pe piele, mucoase sau ochi, se va clăti imediat cu multă apă. Poate fi utilizat săpun pentru curăţarea pielii. Medicamentul neutilizat se va arunca respectând prevederile pentru produse citotoxice.

Ambalaj

Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 20 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 50 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Producător

Pharmachemie BV, Olanda

Deţinătorul Autorizaţei de punere pe piaţă

TEVA Pharma B.V.,

Industrieweg 23, 3641 RK Mijdrecht, Olanda

Data ultimei verificări a prospectului

Decembrie 2005