Methotrexat „Ebewe”, 500 mg / 1000 mg / 5000 mg, concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă a 100 mg/ml

Compoziţie

Compoziţie

Un mililitru concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine metotrexat 100 mg şi excipienţi: hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile.

Grupa farmacoterapeutică: antimetaboliţi, analogi ai acidului folic.

Indicaţii şi contraindicaţii

Indicaţii terapeutice

Afecţiuni maligne cum sunt leucemie limfatică acută (LLA), limfoame non-Hodgkiniene, cancer de sân, coriocarcinom.

Contraindicaţii

Hipersensibilitate cunoscută la metotrexat.

Sarcina şi alăptarea.

Disfuncţie hepatică semnificativă incluzând fibroza, ciroza sau hepatita.

Disfuncţie renală semnificativă.

Discrazii sanguine, incluzând hipoplazia măduvei osoase, leucopenia, trombocitopenia, anemia.

Boli infecţioase acute, sindrom de imunodeficienţă.

Stare generală alterată.

Precauţii

Metotrexatul poate fi administrat numai sub supravegherea unui medic specialist oncolog cu experienţă în chimioterapia antineoplazică.

Metotrexatul trebuie utilizat cu prudenţă deosebită la pacienţii cu supresie hematologică, ulcer peptic, colită ulceroasă, stomatită ulcerativă, diaree.

Pacienţii care prezintă pleurezie sau ascită necesită eliminarea adecvată a colecţiilor înainte de tratament, în caz contrar tratamentul trebuie întrerupt.

Simptomele de toxicitate gastro-intestinală, manifestate, de regulă, iniţial prin stomatită, impun întreruperea terapiei; dacă tratamentul este continuat, pot să apară enterită hemoragică şi deces prin perforaţie intestinală.

Metotrexatul poate produce scăderea fertilităţii, oligospermie, tulburări menstruale şi amenoree. Aceste efecte sunt reversibile la întreruperea terapiei. În plus, metotrexatul produce embriotoxicitate, malformaţii congenitale şi poate provoca avort. Dacă unul dintre parteneri face tratament cu metotrexat, concepţia trebuie evitată pe durata terapiei şi cel puţin 3 luni după oprirea tratamentului.

Înainte de începerea terapiei cu metotrexat sau la reluarea acestuia după o perioadă de pauză, trebuie efectuată evaluarea funcţiei renale, a funcţiei hepatice şi a hemoleucogramei, prin anamneză, examen clinic, respectiv analize de laborator. Pacienţii aflaţi în tratament trebuie supravegheaţi cu atenţie, astfel încât semnele posibilelor efecte toxice sau reacţii adverse să fie decelate şi evaluate cât mai prompt.

Următoarele teste de laborator vor fi incluse obligatoriu în evaluarea şi monitorizarea pacienţilor care primesc metotrexat: analiza hematologică completă, analiza urinei, testele funcţionale renale, testele funcţionale hepatice, iar în cazul administrării de doze mari, determinarea concentraţiei plasmatice de metotrexat.

O atenţie deosebită trebuie acordată evidenţierii toxicităţii hepatice, care poate să apară fără modificări corespunzătoare ale testelor funcţionale hepatice. Medicaţia nu trebuie instituită sau va fi oprită în situaţiile în care, pe parcursul terapiei, se semnalează existenţa ori apariţia unor anomalii ale testelor funcţionale hepatice sau la biopsia hepatică. Aceste modificări trebuie să revină la normal în decurs de 2 săptămâni, după care tratamentul poate fi reluat, la indicaţia medicului.

Supresia hematopoietică produsă de metotrexat poate să apară brusc, chiar şi la doze considerate sigure. Orice scădere accentuată a leucocitelor sau a trombocitelor indică necesitatea întreruperii imediate a medicamentului, urmată de terapie de susţinere adecvată.

Dozele mari pot produce precipitarea metotrexatului sau a metaboliţilor săi în tubii renali. Ca metodă preventivă se recomandă aport crescut de lichide şi alcalinizarea urinei până la pH de 6,5 – 7,0, prin administrare orală sau intravenoasă de bicarbonat de sodiu (5 comprimate a 625 mg la intervale de 3 ore) sau cu acetazolamidă (500 mg oral de 4 ori pe zi).

Pentru administrarea intratecală sau intraventriculară, metotrexatul cu concentraţia de 100 mg/ml trebuie diluat. Se recomandă o concentraţie maximă de 5 mg/ml.

Trebuie respectate regulile de protecţie legate de manipularea citotoxicelor.

Interacţiuni şi atenţionări speciale

Preparatele cu vitamine sau preparatele orale cu fier ce conţin acid folic pot produce modificări ale răspunsului la metotrexat.

Antiinflamatoarele nesteroidiene pot să diminue clearance-ul renal al metotrexatului, determinând efecte toxice severe.

S-a constatat că administrarea concomitentă de antagonişti de folaţi, cum sunt trimetoprim/sulfametoxazol, poate produce, rareori, pancitopenie acută.

Concentraţia plasmatică de metotrexat poate fi crescută de etretinat, în cazul utilizării concomitente fiind observate cazuri severe de hepatită.

Metotrexat, concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă este incompatibil cu substanţe puternic oxidante şi acizi tari. În amestec cu clorhidrat de clorpromazină, droperidol, idarubicină, clorhidrat de metoclopramidă, heparină, fosfat sodic de prednisolon şi prometazină pot să apară fenomene de precipitare sau o soluţie turgescentă.

Atenţionări speciale

Metotrexatul trebuie utilizat cu prudenţă deosebită la pacienţii cu afectare renală, ulcer peptic, la copii mici şi vârstnici.

Sarcina şi alăptarea

Metotrexatul s-a dovedit teratogen. El nu este recomandat la femeile de vârstă fertilă decât în cazul în care beneficiile materne depăşesc riscul potenţial fetal. Dacă este folosit în timpul sarcinii pentru indicaţii antineoplazice sau dacă pacienta rămâne însărcinată în cursul tratamentului, aceasta trebuie să fie informată de riscul potenţial pentru făt.

Deoarece metotrexatul este excretat în laptele matern, în timpul tratamentului alăptarea este contraindicată.

Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

În timpul tratamentului este posibil ca, în funcţie de susceptibilitatea individuală, să apară modificări ale capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Doze şi mod de administrare

Adulţi şi copii: metotrexatul poate fi administrat intramuscular, intravenos (in bolus sau în perfuzie), intratecal, intraarterial şi intraventricular. Dozele se calculează în funcţie de greutatea pacientului sau de suprafaţa corporală, cu excepţia administrării intratecale sau intraventriculare, în care doza maximă recomandată este de 15 mg. Dozele trebuie reduse în caz de deficit hematologic, de afectare hepatică sau renală. Dozele mai mari (peste 100 mg) se administrează, de regulă, în perfuzie intravenoasă, pe o perioadă de maximum 24 ore. O parte din doză se poate administra prin injectare rapidă intravenoasă iniţială.

Schemele de dozaj variază considerabil, în funcţie de indicaţie.

Metotrexatul a fost utilizat cu efecte benefice într-o gamă largă de boli neoplazice, în monoterapie sau în asociere cu alte citotoxice, hormoni, radioterapie sau intervenţii chirurgicale. Ca urmare, schemele de dozaj variază considerabil, în funcţie de utilizarea clinică, mai ales în cazul administrării a peste 150 mg/m², caz în care este urmat de administrarea de folinat de calciu, pentru a proteja celulele normale de efectele toxice.

Regimurile de dozaj pentru folinatul de calciu variază în funcţie de doza de metotrexat administrată. În general, se administrează până la 150 mg, în mai multe prize, în decurs de 12-24 ore, prin injectare intramusculară, administrare intravenoasă in bolus sau în perfuzie sau pe cale orală, urmate de 12-25 mg intramuscular sau intravenos sau de 15 mg (un comprimat) oral, la intervale de 6 ore, în următoarele 48 ore. Terapia de protecţie este iniţiată, de obicei, după un interval de 8-24 ore de la începerea administrării injectabile de metotrexat. În cazul utilizării dozelor mai mici (sub 100 mg) de metotrexat poate fi suficientă administrarea unui comprimat (15 mg) de folinat de calciu la intervale de 6 ore, timp de 48-72 ore.

Următoarele regimuri terapeutice sunt numai exemple.

Leucemie:

• 3,3 mg/m² în asociere cu alte citostatice, o dată pe zi, timp de 4-6 săptămâni;
• 2,5 mg/kg la intervale de 2 săptămâni;
• 30 mg/m²/săptămână, ca terapie de întreţinere;
• doze mai mari, între 1 şi 12 g/m² (intravenos la intervale de 1-6 ore) repetate la 1­3 săptămâni;
• 20 mg/m² în asociere cu alte citotoxice, o dată pe săptămână.

Limfoame non-Hodgkiniene:

• terapia asociată cuprinde doze între 500 – 2000 mg/m², o dată pe săptămână sau la intervale de 3 săptămâni.
• o dată pe săptămână, 7 500 mg/m² intravenos.

Cancer de sân:

• 40 mg/m² intravenos în asociere cu alte citostatice în ziua 1, sau 1 şi 3, sau 1 şi 8, sau de 3 ori pe an.

Coriocarcinom:

• 15-30 mg pe zi, timp de 5 zile, la intervale de o săptămână sau mai mult.

Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa

Preparatele parenterale cu metotrexat nu conţin conservanţi antimicrobieni. Orice soluţie nefolosită se aruncă.

Preparatele parenterale cu metotrexat sunt stabile timp de 24 ore după diluare cu una dintre următoarele soluţii pentru perfuzii intravenoase: clorură de sodiu 0,9%, glucoză, clorură de sodiu şi glucoză.

Nu trebuie amestecate alte medicamente în aceeaşi soluţie cu metotrexat.

Manipularea medicamentelor citotoxice

Citotoxicele trebuie folosite numai de personal instruit, în departamente dotate corespunzător. Suprafaţa de lucru va fi acoperită cu hârtie absorbantă.

Se vor purta mânuşi şi ochelari de protecţie, pentru a evita contactul accidental cu tegumentele sau cu ochii.

Metotrexatul nu este caustic şi nu produce leziuni dacă vine în contact cu tegumentele. Totuşi, zona afectată trebuie spălată imediat cu apă. Dacă există riscul de absorbţie sistemică a unei cantităţi semnificative de metotrexat, indiferent de cale, se va administra folinat de calciu pentru protecţie.

Preparatele citotoxice nu trebuie manipulate de personal feminin în timpul sarcinii.

Resturile vor fi distruse prin incinerare. Nu sunt specificate recomandări cu privire la temperatura de incinerare.

A se manipula conform recomandărilor pentru citotoxice.

Reacţii adverse şi supradozaj

Reacţii adverse

Cele mai frecvente reacţii adverse includ stomatita ulcerativă, leucopenia, greaţa şi discomfortul abdominal. Deşi foarte rare, au apărut şi reacţii anafilactice la metotrexat. Alte reacţii observate sunt iritaţiile oculare, starea generală alterată, astenia, frisoanele şi febra, ameţelile, pierderea libidoului/impotenţa şi scăderea rezistenţei la infecţii. În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt corelate cu doza. Reacţiile adverse clasificate pe diferite aparate şi sisteme sunt:

Frecvente (>1/100)

Generale: Cefalee, ameţeli
Hematologice: Leucopenie
Gastro-intestinale: Greaţă, vărsături, stomatită, diaree, anorexie
Cutanate: Alopecie
Hepatice: Creşterea semnificativă a enzimelor hepatice
Altele: Infecţie

Mai puţin frecvente

Hematologice: Epistaxis, trombocitopenie
Cutanate: Prurit, urticarie
Pulmonare: Fibroză pulmonară, pneumonită
Uro-genitale: Ulceraţii vaginale

Rare (<1/1000)

Generale: Impotenţă
SNC: Depresie, confuzie
Altele: Diminuarea libidoului, herpes zoster

Cutanate: Erupţii eritematoase, prurit, urticarie, fotosensibilizare, modificări pigmentare, alopecie, echimoze, telangiectazii, acnee, furunculoză. Leziunile de psoriazis pot fi agravate de expunerea concomitentă la radiaţii ultraviolete. La pacienţii cu psoriazis s-au raportat ulceraţii cutanate. Reacţia anamnestică a fost semnalată atât în cazul tegumentelor afectate de radiaţii, cât şi de lumina solară.

Au fost constatate cazuri izolate de sindrom Stevens-Johnson şi de necroliză epidermică.

Hematopoietice: Supresia măduvei osoase se manifestă cel mai frecvent prin leucopenie, dar pot să apară şi trombocitopenie, anemie sau orice combinaţie a acestora. Pot să apară infecţii sau septicemie şi hemoragii cu diferite localizări. A fost semnalată hipogamaglobulinemie.

Digestive: Poate să apară inflamaţia mucoaselor (cel mai frecvent stomatita, deşi pot să apară şi gingivită, faringită, chiar şi enterită, ulceraţii intestinale şi sângerări). În cazuri rare, efectul metotrexatului la nivelul mucoasei intestinale a dus la malabsorbţie sau la megacolon toxic. Pot să apară greaţă, anorexie şi vărsături şi/sau diaree.

Hepatice: Frecvent apar creşteri reversibile ale transaminazelor. După administrare cronică apare, de regulă, toxicitate hepatică, ce constă în creşterea semnificativă a enzimelor hepatice, atrofie hepatică acută, necroză, transformare grasă, fibroză periportală sau ciroză ori deces.

Uro-genitale: După administrarea de metotrexat, mai ales în doze mari, poate să apară insuficienţa renală şi uremia. Au fost semnalate şi vaginita, ulceraţiile vaginale, cistita, hematuria şi nefropatia.

Respiratorii: Rareori poate să apară o pneumonită interstiţială acută sau cronică, asociată adesea cu eozinofilie, caz în care au fost semnalate şi decese. După administrare orală şi intratecală a fost constatat, de asemenea, edem pulmonar acut. Fibroza pulmonară este rară. La dozele mari a fost înregistrat un sindrom ce constă în dureri pleuritice şi îngroşări pleurale.

Nervos centrale: Pot să apară cefalee, somnolenţă şi tulburări de vedere. Uneori, după doze mici de metotrexat, au fost semnalate disfuncţii cognitive discrete tranzitorii, modificări de dispoziţie sau senzaţii craniene ciudate. Afazia, parezele, hemiparezele şi convulsiile au fost constatate după doze mai mari.

Reacţii adverse ce apar îndeosebi la administrarea intratecală:

Acute: arahnoidită chimică manifestată prin cefalee, dureri de spate sau umăr, rigiditatea cefei şi febră.

Subacute: pot include pareză (în general, tranzitorie), paraplegie, paralizie a nervilor şi disfuncţii cerebrale.

Cronice: leucoencefalopatie manifestată prin iritabilitate, confuzie, ataxie, spasticitate, convulsii ocazionale, demenţă, somnolenţă, comă şi rar deces. Există dovezi că asocierea iradierii craniene şi a administrării intratecale a metotrexatului creşte incidenţa leucoencefalopatiei.

Au fost observate şi alte reacţii, legate de sau atribuite utilizării de metotrexat, cum sunt osteoporoza, morfologia anormală (de regulă, „megaloblastică”) a hematiilor, precipitarea unui diabet zaharat, alte modificări metabolice şi moartea subită.

Carcinogenitate, mutagenitate şi afectarea fertilităţii

S-a demonstrat că metotrexatul afectează cromozomial celulele somatice ale animalelor şi celulele măduvei osoase la om, aceste efecte fiind tranzitorii şi reversibile. La pacienţii trataţi cu metotrexat, se poate produce creşterea riscului de neoplazie (limfom, de obicei reversibil), însă dovezile sunt insuficiente pentru a permite o concluzie finală. S-a afirmat că metotrexatul poate produce la om afectarea fertilităţii, oligospermie, disfuncţii menstruale şi amenoree, în timpul şi pentru o scurtă perioadă de timp după administrare.

În plus, la om, metotrexatul provoacă embriotoxicitate, avort şi malformaţii congenitale. De aceea, posibilele riscuri ale efectelor administrării de metotrexat asupra funcţiei de reproducere trebuie prezentate pacienţilor de vârstă fertilă.

Supradozaj

Folinatul de calciu este antidotul pentru neutralizarea efectelor toxice imediate ale metotrexatului asupra sistemului hematopoietic. Acesta poate fi administrat oral, intramuscular, intravenos in bolus sau în perfuzie. În cazurile de supradozaj accidental trebuie administrată, în decurs de o oră, o doză de folinat de calciu egală sau mai mare decât cea de metotrexat, administrarea continuându-se până ce concentraţia plasmatică de metotrexat este sub 10 – 7 M. Pot fi necesare şi alte terapii de susţinere, cum sunt transfuzia sanguină şi dializa renală.

Producător

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG, Austria

Detinătorul Autorizaţiei de punere de piată

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach, Austria

Data ultimei verificări a prospectului Ianuarie 2004