PACLITAXEL 6 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Compoziţie

Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine paclitaxel 6 mg (extras din Taxus canadensis) şi excipienţi: ulei de ricin 35 polioxilat (Cremophor EL), etanol anhidru.

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, alcaloizi din plante şi alte produse naturale.

Indicaţii terapeutice/ Contraindicaţii

Indicaţii terapeutice

Paclitaxel 6 mg/ml este indicat:  

– în tratamentul de linia a doua a cancerului mamar metastatic sau avansat loco-regional, rezistent la tratamentul uzual;

– în asociere cu cisplatină în tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar cu alte tipuri de celule decât mici, metastatic sau avansat loco-regional, care nu poate fi supus tratamentului curativ chirurgical şi/sau radioterapic.

Contraindicaţii

Antecedente de reacţii de hipersensibilitate severă la paclitaxel sau la oricare dintre excipienţi, îndeosebi la uleiul de ricin polioxilat (Cremophor EL).

Sarcină şi alăptare.

Pacienţi cu neutropenie gravă iniţială (<1500 celule/mm3).

Precauţii 

Paclitaxel 6 mg/ml trebuie administrat sub supravegherea unul medic cu experienţă în chimioterapia anticanceroasă.

În cazul ascocierii cu cisplatină, paclitaxelul trebuie administrat înaintea acesteia (vezi pct. Interacţiuni).

Reacţii de hipersensibilitate

Înainte de administrarea Paclitaxel 6 mg/ml pacienţii trebuie trataţi cu corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti ai receptorilor H2 pentru a reduce reacţiile de hipersensibilitate (vezi pct. Doze şi mod de administrare ).

Reacţii severe de hipersensibilitate, caracterizate prin dispnee şi hipotensiune arterială care necesită tratament, edem angioneurotic şi urticarie generalizată s-au manifestat la <1% din pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel după un pre-tratament adecvat. Aceste reacţii sunt probabil histamin-mediate. Au fost raportate reacţii letale rare, în ciuda pre-tratamentului. La pacienţii care prezintă reacţii severe de hipersensibilitate se va întrerupe imediat perfuzarea paclitaxelului, se va iniţia tratament simptomatic adecvat şi nu li se va mai administra ulterior acest medicament.

Mielosupresie 

Mielosupresia (îndeosebi neutropenia) determinată de paclitaxel este un efect toxic limitant al dozei. Ca urmare, în timpul tratamentului trebuie efectuate determinări frecvente ale formulei sanguine. O nouă cură de paclitaxel trebuie instituită numai după ce numărul de neutrofile a revenit la valori ≥1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite ≥100000 celule/mm3.

Reacţii cardiovasculare 

Rareori, în cazul monoterapiei cu paclitaxel au fost raportate tulburări grave ale conducerii cardiace. În cazul în care, în timpul perfuzării paclitaxelului apar tulburări grave ale conducerii cardiace, sunt necesare instituirea tratamentului adecvat şi monitorizarea cardiacă continuă prin electrocardiogramă în timpul curelor ulterioare cu Paclitaxel 6 mg/ml (vezi pct. Doze şi mod de administrare).

În timpul tratamentului cu Paclitaxel 6 mg/ml, s-au observat hipotensiune arterială, hipertensiune arterială şi bradicardie. În majoritatea cazurilor pacienţii au fost asimptomatici şi nu au necesitat tratament specific. În cazurile grave poate fi necesară întreruperea perfuziei sau a tratamentului, dacă medicul chimioterapeut decide aceasta.

Se recomandă supravegherea frecventă a semnelor vitale, mai ales în timpul primei ore de perfuzie cu Paclitaxel 6 mg/ml. Nu este necesară monitorizarea cardiaca continuă, excepţie făcând cazurile cu tulburări severe de conducere cardiacă (vezi pct. Reacţii adverse). 

Tulburări severe ale conducerii cardiace au fost observate mai frecvent la pacienţii cu carcinom pulmonar cu alte tipuri de celule decât mici decât la cei cu cancer mamar.

Reacţii neurologice

Deşi neuropatia periferică este frecventă în timpul tratamentului cu Paclitaxel 6 mg/ml, obişnuit ea nu determină simptome grave. În cazul neuropatiei moderată până la gravă, se recomandă reducerea cu 20% a dozei pentru toate curele ulterioare cu Paclitaxel 6 mg/ml (vezi pct. Doze şi mod de administrare şi Reacţii adverse).

Interacţiuni/ Atenţionări speciale

Interacţiuni 

Metabolizarea paclitaxelului este catalizată de izoenzimele citocromului P450 CYP 3A4 şi CYP 2C8. Este necesară precauţie pe durata administrării paclitaxelului concomitent cu inductori sau inhibitori ai acestor enzime.

În cazul ascocierii cu cisplatină, paclitaxelul trebuie administrat înaintea acesteia, în caz contrar semnalându-se un efect mielosupresiv mai accentuat şi reducerea clearance-ului paclitaxelului.

Paclitaxel 6 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă este compatibil cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% şi soluţie de glucoză 5%.

Atenţionări speciale

S-a dovedit că toxicitatea Paclitaxel 6 mg/ml este crescută la pacienţii cu afectare moderată sau severă a funcţiei hepatice în cazul perfuziilor cu durată mai mare de 3 ore. Este necesară prudenţă în timpul administrării Paclitaxel 6 mg/ml la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată şi trebuie luată în considerare ajustarea dozei (vezi pct. Reacţii adverse). Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie trataţi cu Paclitaxel 6 mg/ml.

Sarcina şi alăptarea

Nu există date privind utilizarea Paclitaxel 6 mg/ml la femeile gravide. Similar celorlalte citotoxice, Paclitaxel 6 mg/ml poate fi fetotoxic. De aceea este contraindicat în timpul sarcinii. Pacientele trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu Paclitaxel 6 mg/ml şi să informeze medicul imediat ce sarcina se instalează. 

Nu se cunoaşte dacă paclitaxelul se excretă în laptele matern. Paclitaxelul este contraindicat în timpul alăptării. În cazul în care administrarea Paclitaxel 6 mg/ml este absolut necesară pentru mamă, pe durata tratamentului alăptarea trebuie întreruptă.

Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Deoarece Paclitaxel 6 mg/ml conţine alcool etilic, trebuie luat în considerare riscul efectelor nervos centrale, cu posibilitatea afectării capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Doze şi mod de administrare

Notă: pentru a preveni reacţiile de hipersensibilitate, înainte de administrarea Paclitaxel toţi pacienţii trebuie să primească un pre-tratament pe bază de corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti ai receptorilor H2. Această premedicaţie poate consta din dexametazonă 20 mg (sau prednisolon 130 mg) pe cale orală cu aproximativ 12 şi 6 ore înainte, difenhidramină 50 mg (sau dexclorfeniramină 5 mg) intravenos cu 30 – 60 minute înainte şi cimetidină 300 mg (sau ranitidină 50 mg) intravenos, cu 30 – 60 minute înainte.

Cancer mamar metastatic sau avansat loco-regional

Doza recomandată de Paclitaxelul 6 mg/ml este de 175 mg/m2 în perfuzie intravenoasă continuă, timp de 3 ore, la intervale de 21 zile. 

Carcinom pulmonar cu alte tipuri de celule decât mici

Doza recomandată de Paclitaxelul 6 mg/ml este de 175 mg/m2 în perfuzie intravenoasă continuă, timp de 3 ore, urmată de cisplatină 80 mg/m2, la intervale de 21 zile. 

Pentru ambele indicaţii terapeutice, curele ulterioare cu Paclitaxelul 6 mg/ml se vor efectua numai în condiţiile în care numărul neutrofilelor şi al trombocitelor este de cel puţin 1500 celule/mm3, respectiv de cel puţin 100000 celule/mm3. La pacienţii care, pe durata tratamentului cu Paclitaxelul 6 mg/ml, prezintă neutropenie gravă (număr de neutrofile <500 celule/mm3) sau neuropatie periferică gravă, pentru curele ulterioare doza de paclitaxel trebuie redusă cu 20%.

Utilizare la copii

Eficacitatea şi siguranţa Paclitaxel 6 mg/ml nu au fost stabilite la copii.

Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa

Prepararea soluţiei pentru perfuzare intravenoasă

Notă: trebuie evitat orice contact al concentratului pentru soluţie perfuzabilă cu echipamente din PVC, datorită efectului extractiv al Cremophor EL asupra materialelor plastice. Pentru a reduce expunerea pacientului la DEHP [di-(2-etilhexil)ftalat], care se poate scurge dintr-un set de perfuzie sau pungă de perfuzie din PVC, soluţiile diluate de Paclitaxel trebuie păstrate preferabil în flacoane şi administrate prin seturi căptuşite cu polietilenă. Paclitaxel trebuie administrat printr-un set cu filtru integrat, având o membrană cu micropori cu diametru sub 0,22 microni.

Paclitaxelul injectabil extras din Taxus Cadensis trebuie diluat înainte de administrare. Se diluează în soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau în soluţie de glucoză 5% până la obţinerea unei concentraţii finale de 0,3 – 1,2 mg/ml. După diluare cu soluţiile menţionate, pH-ul soluţiei pentru perfuzare rămâne cuprins între 4,5 – 5, timp de 24 ore.

Înainte de administrare, soluţia preparată trebuie inspectată vizual. În cazul în care soluţia nu este limpede, prezintă particule sau precipitate, nu se va utiliza.

Fiind un antineoplazic citotoxic, ca toate celelalte citotoxice, Paclitaxel 6 mg/ml trebuie manipulat cu precauţie deosebită. Se recomandă utilizarea mănuşilor de protecţie. După expunere locală accidentală, s-au observat furnicături, arsuri şi pete roşii pe tegumente. În cazul contactului soluţiei cu tegumentul, zona trebuie spălată imediat cu apă şi săpun din abundenţă. În cazul contactului soluţiei cu mucoasele, se recomandă spălarea cu apă din abundenţă. După inhalare au fost semnalate următoarele simptome: dispnee, dureri toracice, senzaţie de arsură oculară, dureri faringiene şi greaţă.

Orice soluţie neutilizată, precum şi echipamentele folosite trebuie înlăturate conform reglementărilor în vigoare.

Reacţii adverse/ Supradozaj

Reacţii adverse

Incidenţa reacţiilor adverse prezentate în tabelul de mai jos provine din 10 studii clinice privind tumorile solide realizate la 812 pacienţi trataţi cu paclitaxel în doze cuprinse între 135-300 mg/m2 şi zi, administrate prin perfuzie cu durata de 3 sau 24 ore. În tabelul de mai jos sunt, de asemenea, incluse date suplimentare referitoare la un subgrup de 181 pacienţi trataţi cu doze de 175 mg/m2, administrate prin perfuzie cu durata de 3 ore.

Profilul de siguranţă a fost evaluat pe baza unui studiu randomizat larg (paclitaxel 135 mg/m2 timp de 24 ore cu cisplatină 75 mg/m2, comparativ cu ciclofosfamidă/cisplatină) la 410 pacienţi, dintre care 196 au fost trataţi cu paclitaxel. Asocierea paclitaxelului cu compuşi de platină nu a determinat nici o modificare semnificativă a profilului de siguranţă al medicamentului în condiţiile administrării în dozele recomandate.

Sumarul datelor de la perfuzii cu durata de 3 ore cu doze de 175 mg/m2

Datele următoare cu privire la siguranţa paclitaxelului provin din studii clinice de fază III în care s-a administrat doza de 175 mg/m2, în perfuzie cu durata de 3 ore. Toate pacientele au fost tratate înainte de administrarea paclitaxelului pentru a reduce riscul reacţiilor de hipersensibilitate. Medulosupresia şi neuropatia periferică au fost principalele reacţii adverse legate de doză. Comparativ cu schema de administrare în perfuzie cu durata de 24 ore, incidenţa neutropeniei a fost mai puţin frecventă în cazul administrării în perfuzie cu durata de 3 ore. În general, neutropenia a fost uşor reversibilă şi nu s-a agravat după expuneri repetate. Nici una dintre reacţiile toxice nu a fost influenţată de vârstă.

Hematologice

Cea mai frecventă şi mai importantă reacţie adversă a paclitaxelului a fost mielosupresia. Neutropenia gravă (<500 celule/mm3) s-a manifestat la 27% dintre pacienţi, dar nu a fost asociată cu episoade febrile. Numai 1% dintre pacienţi au prezentat neutropenie gravă cu durata de 7 zile sau mai mult. Neutropenia nu a fost nici mai frecventă, nici mai gravă la pacienţii supuşi anterior radioterapiei şi nu a părut influenţată de durata tratamentului sau de expunerea repetată. La 18% dintre pacienţi s-a semnalat un episod infecţios, nefatal. Deşi în cursul primelor studii clinice au fost raportate episoade septice severe asociate cu neutropenie gravă determinată de paclitaxel, în cazul dozelor şi schemei de perfuzie recomandate nu au fost observate nici o infecţie gravă sau vreun episod septic. Din totalul de 812 pacienţi, cinci episoade septice asociate neutropeniei grave determinată de paclitaxel au fost fatale. A fost semnalată trombocitopenie cu valori plachetare <100000 celule/mm3 şi <50000 celule/mm3 la 6%, respectiv 1% dintre pacienţi. A fost raportată trombocitopenie gravă (<50000 celule/mm3) numai pe durata primelor două cicluri de tratament. La 9% dintre pacienţi au fost semnalate sângerări, totuşi, nici unul dintre ei nu a avut nevoie de transfuzie plachetară. A fost observată anemie la 62% dintre pacienţi, dar numai la 6% dintre pacienţi a fost gravă (Hb <8 g/dl). Apariţia şi gravitatea anemiei au fost asociate cu valorile iniţiale ale hemoglobinei. Au fost necesare transfuzii de eritrocite la 13% dintre pacienţi (6% dintre aceştia aveau valori iniţiale normale ale eritrocitelor).

Reacţii de hipersensibilitate

Reacţii severe de hipersensibilitate s-au manifestat la <1% din pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel după un pre-tratament adecvat. Aceste reacţii au apărut, de regulă, în timpul primelor cicluri de tratament şi în prima oră de administrare a perfuziei. Cele mai frecvente manifestări au fost dispneea, bufeurile vasomotorii, durerile toracice şi tahicardia. Schema terapeutică nu a influenţat frecvenţa reacţiilor de hipersensibilitate. La pacienţii care au primit dozele recomandate de paclitaxel, au fost semnalate reacţii de hipersensibilitate la 21% dintre ciclurile terapeutice. Majoritatea reacţiilor au fost uşoare, manifestându-se prin bufeuri vasomotorii 28%, erupţii urticariene 14% şi hipotensiune arterială 3%.

Cardiovasculare

În timpul administrării paclitaxelului, s-au semnalat hipotensiune arterială şi bradicardie la 24%, respectiv 4% dintre pacienţi. În majoritatea cazurilor pacienţii au fost asimptomatici şi nu au necesitat tratament specific. La un pacient s-a înregistrat un episod trecător de hipertensiune arterială în cursul celei de a doua cure de paclitaxel. În plus, la 2 pacienţi s-au înregistrat reacţii cardiovasculare grave (tahicardie şi tromboflebită), care pot fi asociate cu administrarea de paclitaxel. În nici unul din cele două cazuri nu a fost necesară întreruperea tratamentului. În cadrul aceloraşi studii, în timpul administrării de doze mai mici sau a unei perfuzii cu durată mai lungă, au fost raportate 3 reacţii cardiovasculare grave (bloc atrioventricular, sincopă şi hipotensiune arterială asociată unei stenoze coronariene fatale), posibil asociate administrării de paclitaxel. La 812 pacienţi, s-au observat 10 reacţii cardiovasculare grave, manifestate prin tulburări de ritm şi sincopă. La 13% dintre pacienţi au fost înregistrate trasee electrocardiografice anormale în studiile clinice în care au fost perfuzate doze de 175 mg/m2 timp de 3 ore. 8% dintre pacienţii care au prezentat un traseu ECG normal înaintea înrolării în studiu, au prezentat un traseu anormal pe durata studiului. Din 812 pacienţi, cele mai frecvente modificări electrocardiografice au fost anomalii nespecifice de repolarizare, tahicardie sinusală şi extrasistole. În majoritatea cazurilor, nu s-a putut stabili o legătură clară între administrarea paclitaxelului şi anomaliile ECG. Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic. Obişnuit, s-a raportat insuficienţă cardiacă la pacienţii trataţi anterior cu alte chimioterapice, mai ales antracicline.

Neurologice

Neuropatia periferică, manifestată în special sub forma de parestezii, a fost raportată la 64% dintre pacienţi, dar a fost gravă numai la 4% dintre aceştia. Simptomele neurologice pot să apară după primul ciclu de tratament şi se pot agrava în urma expunerii prelungite la paclitaxel. Neuropatia periferică a necesitat oprirea tratamentului în 3 cazuri. În general, simptomele senzoriale s-au ameliorat sau au dispărut în lunile următoare întreruperii tratamentului cu paclitaxel. Neuropatiile preexistente provenind din terapii anterioare nu reprezintă, în sine, o contraindicaţie la tratamentul cu paclitaxel. Au fost raportate evenimente neurologice rare‚ printre care crize majore tipice (grand mal) şi encefalopatie. De asemenea, au fost raportate cazuri de neuropatie motorie cu slăbiciune musculară distală uşoară şi de neuropatie neurovegetativă cu ileus paralitic şi hipotensiune arterială ortostatică. Au fost, de asemenea, raportate afecţiuni ale nervului optic şi/sau tulburări de vedere (scotoame scintilante), mai ales la pacienţii care au primit doze mai mari decât cele recomandate. În general, aceste reacţii au fost reversibile.

Mialgii/artralgii

La 54% dintre pacienţi s-au observat artralgii sau mialgii, care au fost grave la 12% dintre aceştia. De regulă, acestea au fost dureri tranzitorii la nivelul articulaţiilor mari ale membrelor superioare şi inferioare, care au apărut la 2 sau 3 zile după administrare şi au dispărut câteva zile mai târziu.

Alopecie

Alopecia a fost semnalată la aproape toţi pacienţii.

Gastro-intestinale

Reacţiile adverse gastro-intestinale raportate, au fost, în general, uşoare până la moderate: greaţă, vărsături (44%), diaree (25%) şi inflamaţia mucoasei gastro-intestinale (20%). Evenimentele gastro-intestinale au fost anorexie (25%), constipaţie (18%) şi ocluzie intestinală (4%). Au fost semnalate cazuri de enterocolită neutropenică, ocluzie sau perforaţie intestinală, colită ischemică şi pancreatită.

Hepatice

Dintre pacienţii cu funcţie hepatică normală înainte de începerea tratamentului, 4% au prezentat creşteri ale bilirubinei, 18% creşterea fosfatazei alcaline şi 18% creşterea AST (SGOT). Creşteri foarte mari (>5 ori valorile normale) ale AST (SGOT), fosfatazei alcaline sau bilirubinei au fost semnalate la 15%, 5%, respectiv 1% dintre pacienţi. Rareori, s-au raportat necroză hepatică şi encefalopatie hepatică cu potenţial letal.

Reacţii la locul de injectare

După administrarea paclitaxelului pe cale intravenoasă se poate produce flebită. Extravazarea în timpul administrării pe cale intravenoasă poate provoca edem, durere, eritem şi induraţie. Ocazional, extravazarea poate provoca celulită. De asemenea, a fost observată o coloraţie anormală a pielii. Rareori, s-a raportat reapariţia reacţiilor cutanate la locul de injectare unde anterior se produsese extravazare, în urma administrării paclitaxelului într-un alt loc de injectare (aşa-numita reacţie de „rapel”). Până în prezent, nu există un tratament specific pentru reacţiile de extravazare, totuşi, o injecţie subcutanată cu hialuronidază, diluată într-o soluţie salină, s-a dovedit eficace pe un model cutanat de şoarece.

Alte reacţii adverse

S-au observat modificări uşoare, tranzitorii, la nivelul unghiilor şi tegumentului. Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţii supuşi radioterapiei în asociaţie cu paclitaxel.

Supradozaj

Nu se cunoaşte antidot pentru supradozajul cu Paclitaxel 6 mg/ml. Principalele complicaţii care pot să apară în caz de supradozaj sunt mielosupresie, neurotoxicitate periferică şi inflamaţia mucoaselor.

Alte informatii

Precauţii 

A se păstra la temperaturi între 2°C – 8°C, în ambalajul original. A nu se congela.

Medicamentul se poate păstra la temperaturi sub 25°C în timpul transportului şi depozitării (timp de 2 luni). 

După diluare: soluţia trebuie utilizată în decurs de 24 ore pentru flacoanele a 5 ml şi flacoanele a 16,7 ml şi în decurs de 8 ore pentru flacoanele a 50 ml.

Ambalaj

Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a câte 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Cutie cu 4 flacoane din sticlă incoloră a câte 16,7 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 50 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Producător

Omega Laboratories Ltd., Canada

Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă

Byolise Pharma Corporation

59 Wellandvale Road, Saint Catharines

Ontario L2S 3Y2, Canada

Data ultimei verificări a prospectului

Iunie 2005