RhoGAM® Ultra-Filtered Imunoglobulină umană anti-D

Compoziţie / Indicaţii terapeutice

Descriere/Compoziţie

RhoGAM® Ultra-Filtered – Imunoglobulină (Umană) anti-Rho (D)- este o soluţie sterilă care conţine imunoglobuline IgG anti-D (anti-Rh) fiind utilizată pentru prevenirea imunizării Rh. Este fabricată din plasmă umană conţinând IgG anti-D. Fiecare doză de RhoGAM® Ultra-Filtered conţine suficiente imunoglobuline anti-D (aproximativ 300 p,g)* pentru a suprima răspunsul imun la 15 ml (sau mai puţin) de globule roşii Rh pozitive.

Doza de anti-D este măsurată prin compararea cu o referinţă standard a producătorului (referinţă in-house), a carei potenţă a fost stabilită faţă de Preparatul Internaţional de Referinţă 68/419.

Toţi donatorii au fost selectaţi cu atenţie (clinic şi utilizând teste de laborator) pentru a se reduce riscul de transmitere a agenţilor patogeni transmisibili prin sânge provenind de la donatori infectaţi. Fracţionarea plasmei se face prin metoda modificată cu alcool la rece, care s-a demonstrat că reduce semnificativ titrurile virale, la valori joase.

După fracţionare, a fost încorporată în procesul de fabricaţie o etapă adiţională de filtrare pentru creşterea clearance-ului viral. Etapa de filtrare elimină/îndepărtează virusurile printr-un mecanism de excludere a mărimii, utilizând o membrană de ultrafiltrare, înregistrată- Viresolve + 180-, cu o distribuţie a mărimii porilor între 12­18 nanometri. Etapa de ultrafiltrare utilizează o filtrare în flux tangenţial pentru a permite filtrarea IgG în timp ce virusurile anvelopate şi neanvelopate sunt reţinute datorită cut-off-ului mărimii porilor. Filtrul este inert faţă de produs. Virusurile neanvelopate sunt cunoscute a fi rezistente la proceduri de inactivare fizică şi chimică.

Studiile de laborator, utilizând virusuri pentru marcarea probelor, au demonstrat o capacitate cumulativă de eliminare a virusurilor pentru RhoGAM^® mai mare de 13 log pentru virusul imunodeficienţei umane (HIV). Clearence-ul pentru modelele virale utilizate pentru virusul hepatitei C (VHC), virusul hepatitei B (VHB), şi parvovirusul B19 (virus neanvelopat) depăşeşte 11 log. Procesul de selectare a donatorilor, procesul de fracţionare şi etapa de ultrafiltrare cu Viresolve au fost utilizate în scopul creşterii siguranţei produsului, prin reducerea riscului de transmitere a virusurilor anvelopate şi neanvelopate. Nu au fost raportate cazuri de transmitere a hepatitelor sau a altor boli infecţioase în legătură cu imunoglobulinele anti-D de utilizare intramusculară, preparate prin metoda de fracţionare cu alcool la rece.

Siguranţa imunoglobulinelor Rh0 (D) a fost demonstrată suplimentar printr-un studiu empiric al ratei markerilor virali la femeile donatoare de sânge în S.U.A. Studiul a arătat ca femeile donatoare Rh-negative, din care aproximativ 55-60% au primit imunoglobulină anti-D pentru indicaţii legate de sarcină, au avut o prevalenţă şi o rată a incidenţei markerilor virali similare cu ale femeilor donatoare Rh-pozitive care nu au primit imunoglobulină anti-D. Chiar şi după fracţionare şi după etapa de filtrare virală, rămâne un risc de a contacta agenţi patogeni transmisibili prin sânge în cazul oricărui hemoderivat.

Produsul final conţine aproximativ 5% + 1% gama-globuline, 2,9 mg/ml clorură de sodiu, 0,01% polisorbat 80, glicină (15 mg/ml) ca stabilizator şi apă pentru preparate injectabile. Sunt prezente cantităţi mici de IgA, tipic mai puţin de15 ^g/doză. Limitele pH-ului sunt între 6,2-6,55 (pentru ajustarea pH-ului se utilizează acid clorhidric sau hidroxid de sodiu).

Produsul nu conţine conservant şi este utilizat cu un sistem care nu conţine latex, livrat în ambalajul secundar (sistem latex-free).

* Conţinutul în anti-D este exprimat ca ^g per doză. Poate fi exprimat ca Unităţi Internaţionale (U.I) per doză. Factorul de conversie este de 1 ^g= 5 U.I. Acest produs se administrează numai intramuscular (i.m).

Farmacologie clinică Mecanism de acţiune

RhoGAM®Ultra-Filtered acţionează prin suprimarea răspunsului imun al unui subiect Rh negativ la hematii Rh pozitive. Mecanismul de acţiune nu este cunoscut. Produsul RhoGAM® Ultra-Filtered nu este eficient asupra consecinţelor imunizării Rh odată ce aceasta a avut loc.

Utilizare în obstetrică

Pacientele obstetricale pot fi expuse hematiilor Rh pozitive ale fătului pe prioada cursului normal al sarcinii, după proceduri obstetricale sau în cazul unui traumatism abdominal. Studiile clinice au demonstrat că incidenţa imunizării Rh ca rezultat al sarcinii, a fost redusă de la 12-13% la 1-2% atunci când a fost administrat RhoGAM^®Ultra-Filtered în primele 72 de ore de la naştere. Administrarea ante­partum de imunoglobulină anti-D în săptămânile 28 până la 32 de sarcină şi post- partum în primele 72 de ore, a condus la o reducere a riscului de imunizare la mai puţin de aproximativ 0,1- 0,2%.

Utilizarea RhoGAM^®Ultra-Filtered după transfuzii incompatibile

O persoană Rh negativă transfuzată cu o unitate de hematii Rh pozitive are o probabilitate de 80% de a produce anticorpi anti-D. Imunizarea Rh poate să apară şi după o expunere de < 1 ml de hematii Rh pozitive. Protecţia faţă de imunizarea Rh este obţinută prin administrarea unei doze corespunzătoare de RhoGAM® Ultra- Filtered, respectiv > 20 ^.g per ml de hematii Rh pozitive, în decurs de 72 de ore de la transfuzia de hematii incompatibile.

Protecţia faţă de imunizarea Rh este obţinută prin administrarea unei doze adecvate de RhoGAM®Ultra-Filtered. (a se vedea secţiunea doze şi administrare)

Proprietaţi farmacocinetice

Studiile de farmacocinetică dupa administrarea i.m au fost realizate pe 8 subiecţi Rh negativi. 6 subiecţi au primit o singură doză (300^,g) de RhoGAM® Ultra- Filtered, în timp ce 2 subiecţi au primit 4 doze (1200 ^g). Nivelul plasmatic anti-D a fost monitorizat timp de 4 luni utilizând o metodă validată cu o sensibilitate de aproximativ 1 ng/ml. Parametrii măsuraţi şi/sau calculaţi au fost următorii: Cmax= concentraţia plasmatică maximă obţinută (ng/ml) Tmax=timpul pentru obţinerea Cmax (zile) T1/2=timp de înjumătăţire Vd= volumul de distribuţie (litri) Valoarea medie a parametrilor farmacocinetici pentru RhoGAM® Ultra-Filtered

Grupa farmacoterapeutică: seruri imune şi imunoglobuline: imunoglobulină anti-D (Rh)

Indicaţii terapeutice :

Sarcină şi alte condiţii obstetricale la femei Rh-negative, exceptând situaţiile în care s-a stabilit în mod cert ca tatăl sau copilul sunt Rh-negativi

•          Sarcină cu făt Rh-pozitiv/naşterea unui copil Rh pozitiv indiferent de grupa ABO a mamei şi a copilului

•         Avort/ameninţare de avort la orice stadiu al sarcinii

•          Sarcină ectopică

•         Hemoragie materno-fetală ante-partum (suspectată sau demonstrată) ca rezultat al unei hemoragii ante-partum (de ex. placenta previa), amniocenteză, biopsie din vilozităţi coriale, prelevare percutanată de sânge din cordonul ombilical, alte manevre obstetricale (de ex. versie externă) sau traumatism abdominal.

•          Transfuzie de sânge incompatibil sau de produse de sânge incompatibile

Transfuzii

•         Prevenirea imunizării la orice persoană Rh-negativă după transfuzii incompatibile de sânge Rh-pozitiv sau produse din sânge Rh-pozitive (hematii, concentrat de trombocite, concentrat de granulocite)

Contraindicaţii / Precauţii

Contraindicaţii

Persoanele care ştiu că au avut reacţii anafilactice sau sistemice severe la globulină umană, nu trebuie să primească RhoGAM® Ultra-Filtered sau orice altă imunoglobulină umană anti-Rho (D).

Precauţii

Produsul este destinat administrării intramusculare. A nu se administra intravenos. În caz de administrare post-partum, produsul este destinat numai mamei. A nu se injecta nou-născutului.

Pacienţii trebuie observaţi cel puţin 20 de minute după administrare. Este posibil să apară reacţii alergice. Pacienţii trebuie informţi despre semnele precoce ale reacţiilor de hipersensibilizare, care pot include erupţii, urticarie generalizată, senzaţie de constricţie toracică, wheezing, hipotensiune şi anafilaxie. Tratamentul este în funcţie de natura şi severitatea reacţiei.

RhoGAM®Ultra-Filtered conţine mici cantităţi de IgA (mai puţin de 15 ^.g per doză). Deşi au fost administrate intravenos doze mari de imunoglobuline conţinând IgA la niveluri de 270-720 ^g/ml fără a se înregistra incidente în timpul tratamentului aplicat pacienţilor cu titruri înalte de anticorpi anti-IgA, medicul trebuie să cântărească cu atenţie beneficiul faţă de riscurile potenţiale ale unor reacţii de hipersensibilizare.

Prezenţa în serul matern a anticorpilor anti-D, dobândiţi în mod pasiv, poate determina pozitivarea testului de screening pentru depistarea anticorpilor anti-Rh (D).

Acestă situaţie nu exclude profilaxia ulterioară ante-partum sau post-partum.

Unii nou-născuţi, din femei cărora li s-a administrat imunoglobulină umană anti-D ante-partum, au prezentat la naştere un test direct la anti-globulină slab pozitiv. (test Coombs)

Hemoragia materno-fetală poate determina rezultate false în cazul testelor de tipaj sanguin la mamă. Spre sfârşitul sarcinii, sau după naştere poate exista în circulaţia sanguină a mamei Rh-negative o cantitate suficientă de hematii fetale Rh- pozitive, maternă care să determine un rezultat pozitiv al testului anti-globulină pentru varianta D^u.

Când există dubii asupra tipului de Rh al pacientului, trebuie să de administreze RhoGAM^®Ultra-Filtered.

Sarcini de categoria C

Nu au fost conduse studii de reproducere pe animale cu RhoGAM®Ultra- Filtered. Datele cunoscute până în prezent sugerează că RhoGAM®Ultra-Filtered nu determină leziuni fetale şi nu afectează sarcinile ulterioare sau capacitatea de reproducere.

Interacţiuni / Atenţionări speciale

Interacţiuni

RhoGAM Ultra-Filtered nu trebuie amestecat cu alt medicament.

Atenţionări speciale

RhoGAM® Ultra-Filtered este fabricat din plasmă umană. Dat fiind că acest produs este obţinut din sânge uman, există riscul transmiterii agenţilor infecţiosi cum ar fi virusurile şi teoretic agentul bolii Creutzfeldt-Jacobs (CJD). Riscul ca un asemenea produs să transmită agenţi infecţioşi a fost redus prin screening-ul atent al donatorilor de plasmă cu precădere în ceea ce priveşte expunerea anterioară la anumite virusuri şi prin testarea prezenţei unor infecţii curente virale precum şi prin utilizarea unor metode de îndepărtare a virusurilor în timpul procesului de fabricaţie. După fracţionare, este utilizat un pas de filtrare adiţional în scopul eliminării virusurilor. Acest pas de filtrare bazat pe un mecanism de excludere a mărimii utilizează o membrană de ultrafiltrare, înregistrată- Viresolve 180- cu o distribuţie a mărimii porilor de 12­18 nanometri. Filtrul este inert faţă de produs.

S-a demonstrat prin studii de laborator utilizând virusuri pentru marcarea probelor, că acest proces de eliminare virală reduce nivelul pentru anumite virusuri a căror mărime este între 18-200 nanometri, incluzând atât virusuri anvelopate cât şi virusuri neanvelopate. Toţi paşii descrişi sunt utilizaţi în scopul creşterii siguranţei produsului prin reducerea riscului de transmitere a virusurilor anvelopate şi neanvelopate. În ciuda acestor măsuri, asemenea produse pot transmite potenţial boli. De asemenea, există posibilitatea ca agenţi infecţioşi necunoscuţi încă, să fie prezenţi în aceste produse. Toate reacţiile considerate de către medici ca fiind posibil transmise de acest produs vor fi raportate către Centrul Naţional de Farmacovigilenţă din cadrul Agenţiei Naţionale a Medicamentului sau către compania abilitată de către producător să-l reprezinte: Medicarom Group S.R.L

Doze şi mod de administrare

A se administra intramuscular. A nu se administra intravenos. În caz de administrare post-partum, produsul este destinat numai mamei. A nu se injecta nou-născutului.

Medicamentele de aministrare parentală trebuie inspectate vizual înainte de administrare, pentru a se depista eventuala prezenţă a particulelor în suspensie şi modificările de culoare, de fiecare dată când soluţia şi ambalajul o permit.

O singură doză (aproximativ 300^,g)* este conţinută într-o seringă preumplută de RhoGAM® Ultra-Filtered. Aceasta este doza uzuală pentru indicaţiile asociate cu sarcina, exceptând situaţiile în care există o evidenţă clinică sau de laborator a unei hemoragii materno-fetale mai mare de 15 ml hematii Rh-pozitive. Indicaţiile şi dozele recomandate de RhoGAM^®Ultra-Filtered sunt sumarizate in următorul tabel:

^a Doze adiţionale de RhoGAM® Ultra-Filtered sunt indicate când subiectul a fost expus la > 15 ml de hematii Rh-pozitive. Aceasta se poate stabili utilizând un test calitativ sau cantitativ pentru determinarea hemoragiei materno-fetale. ( a se vedea mai jos)

^b A se vedea secţiunea Descriere

^c Dacă este indicată profilaxia ante-partum, este esenţial ca mama să primească o doză post-partum, dacă copilul este Rh-pozitiv.

^d Dacă avortul are loc la o vârstă a sarcinii până la 12 săptămâni/inclusiv 12 săptămâni, respectiv dacă sarcina se opreşte în evoluţie în acest interval de timp sau dacă s-au administrat mai puţin de 2,5 ml de hematii Rh-incompatibile se pot administra aproximativ 50 p,g de imunoglobulină anti-D.

Dacă este necesară administrarea de RhoGAM^®Ultra-Filtered pentru una din indicaţiile menţionate în cazul sarcinii de vârstă mică (înainte de 26 până la 28 săptămâni), este obligatoriu să se menţină un nivel de Ac anti-Rh₀ (D) dobândiţi pasiv, prin administrarea de RhoGAM®Ultra-Filtered la 12 săptămâni interval. RhoGAM^®Ultra-Filtered trebuie administrat într-un interval de timp de 72 de ore după naştere sau după expunerea la hematii Rh-pozitive.

Există puţine informaţii despre eficacitatea RhoGAM®Ultra-Filtered în cazul administrării după acest interval de timp.Într-un studiu, imunoglobulina specifică anti-

D a asigurat protecţie la mai mult de 50% din subiecţi când a fost administrată dupa 13 zile de la expunerea la hematii Rh-pozitive.

Dacă se declanşează naşterea în cele 3 săptămâni după ultima doza administrată ante-partum, doza post-partum poate să nu mai fie administrată, dar un test de determinare a hemoragiei materno-fetale trebuie totuşi efectuat pentru a determina dacă expunerea a fost mai mare de 15 ml hematii.

În toate situaţiile în care există o hemoragie materno-fetala mai mare de 15 ml hematii, sunt necesare doze multiple de RhoGAM®Ultra-Filtered; un asemenea eveniment este posibil, dar puţin probabil, să apară înainte de trimestrul trei de sarcină şi este cel mai adesea întâlnit la naştere. Pacientele cunoscute sau suspectate a avea un risc crescut de hemoragie materno-fetală (HMF) trebuie testate pentru HMF prin metode calitative şi cantitative. În studiile de eficacitate, s-a demonstrat că RhoGAM® Ultra-Filtered suprimă imunizarea Rh când este administrat într-o doză >20 |j,g per ml de hematii Rh-pozitive. O singură doză de RhoGAM® Ultra-Filtered va suprima răspunsul imun după o expunere < 15 ml hematii Rh-pozitive. În orice caz, în practica clinică, metodele de laborator utilizate pentru a determina cantitatea expunerii (volumul transfuzat sau HMF) la hematii Rh-pozitive sunt imprecise. Prin urmare, administrarea de mai mult de 20 ^.g de RhoGAM® Ultra-Filtered per ml de hematii Rh-pozitive trebuie considerată oricând este documentată o HMF sau o expunere la hematii Rh-pozitive.

Dozele multiple pot fi administrate în acelaşi timp sau spaţiate în timp, cu condiţia ca doza totală să se administreze într-un interval de timp de 3 zile de la expunere.

Reacţii adverse / Supradozaj

Reacţii adverse

Evenimentele adverse au fost raportate în legatură cu RhoGAM® Ultra- Filtered cu o rată de aproximativ 1 la 60000 de doze distribuite. Principalele raportări au fost în legatură cu apariţia anticorpilor anti-D, deşi imunoglogulina anti-D a fost administrată (nesuprimarea imunizării) şi semnalarea de reacţii locale. Reacţiile locale au inclus edem, induraţie, eritem şi durere uşoară la locul injectării, iar la un număr mic de subiecţi s-a înregistrat o creştere uşoară a temperaturii. Foarte rar, aceste reacţii au necesitat tratament cu anti-histaminice sau corticosteroizi. Reacţiile sistemice asociate cu administrarea de RhoGAM® Ultra-Filtered au fost extrem de rare. Nu au fost raportate fatalităţi datorate reacţiilor anafilactice sau altor tipuri de reacţii în legatură cu administrarea imunoglobulinei.

Ca în cazul oricărei imunoglobuline anti-D, administrarea la pacienţii care au primit hematii Rh-pozitive, poate determina apariţia de semne şi simptome de reacţie hemolitică, constând în febră, dureri lombare, greaţă, vomă, hipo- sau hipertensiune, hemoglobinurie, creşterea bilirubinemiei, creşterea creatininei şi scăderea haptoglobinelor serice.

Supradozaj

Pacienţii care au primit RhoGAM® Ultra-Filtered pentru transfuzii incompatibile trebuie monitorizaţi clinic şi de laborator datorită riscului de reacţie hemolitică.

Alte informaţii

Păstrare

A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.

A se păstra la temperaturi între 2-8⁰C, în ambalajul original.

A nu se lăsa la îndemâna copiilor.

Ambalaj

Cutii cu 5 seringi preumplute monodoză. Cutii cu 25 seringi preumplute monodoză.

În cutie, sunt livrate alături de prospecte, formulare pentru control şi carduri de identificare a pacientului.

Producător

Ortho-Clinical Diagnostic Inc, S.U.A

Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă

Ortho-Clinical Diagnostics Inc.

1001 U.S Highway 202,Raritan, New Jersey 08869-0606, S.U.A

Data ultimei verificări a prospectului

Septembrie 2004