De ce este atât de greu să se găsească un tratament pentru COVID

A trecut mai bine de un an și jumătate de pandemie, însă medicii tot nu au reușit să găsească un tratament pentru COVID care să fie atât eficient, cât și sigur. Multe persoane se întreabă, pe bună dreptate, cum a fost posibil ca vaccinurile anti-COVID să fie dezvoltate în mai puțin de un an, în timp ce nici măcar un singur tratament pentru COVID nu și-a demonstrat eficiența și siguranța pentru toate categoriile de pacienți.

O pastilă sau o injecție administrată la debutul infecției ar putea avea un impact semnificativ asupra limitării transmiterii virusului SARS-CoV-2, mai ales în contextul mutațiilor permanente ale coronavirusului, precum și asupra numărului de cazuri grave și decese.

Însă trebuie menționat de la bun început că găsirea unui tratament pentru COVID care să îndeplinească toate criteriile de siguranță și eficacitate pentru o categorie largă de pacienți, cu diverse afecțiuni și de diferite vârste, este mult mai dificilă decât dezvoltarea unui vaccin.

Recomandări

Cu câți ani ne putem prelungi viața dacă mergem pe jos o oră pe zi. Studiile…

Secretele cercetătorilor în longevitate, pentru a trăi mult și sănătos. Ce nu ne spun, de fapt

Iar principiul „e mai ușor să previi îmbolnăvirea decât să tratezi boala” se aplică și în cazul COVID-19, nu doar al cancerului, diabetului sau altor boli cronice care pot fi prevenite prin stil de viață sănătos și, în unele situații, cum este cancerul de col uterin, prin vaccinare anti-HPV.

Cum a fost dezvoltat atât de rapid vaccinul anti-COVID

În cazul vaccinului anti-COVID am avut la dispoziție:

• tehnologia (inteligența artificială și inovațiile în tehnologie, precum ARN mesager)
• resursele financiare
• efortul cumulat, în același timp, al miilor de oameni de știință
• numărul foarte mare de voluntari care s-au înscris pentru a participa la testarea vaccinului (mult mai mulți decât în cazul altor studii clinice care vizau testarea anumitor vaccinuri)
• implicarea necontenită a autorităților de reglementare
• genomul virusului SARS-CoV-2, care a făcut posibilă înțelegerea mecanismului prin care acesta pătrunde în celule, respectiv prin intermediul proteinei S (spike)

Potrivit unicef.org, singurul efect pozitiv al numărului mare de bolnavi de COVID-19 a fost faptul că acesta a ajutat la observarea eficacității vaccinurilor pe baza infecțiilor naturale mult mai rapid decât în cazul bolilor mai rare.

Vaccinul care a reușit să aducă pentru prima oară dovezi privind siguranța și eficacitatea se bazează pe o tehnologie cercetată de multă vreme prin care este învățat organismul să își producă singur antigenul împotriva căruia va fabrica apoi apărarea. În acest fel este evitată producerea antigenului în laborator, fapt care scurtează mult etapele de producție.

Tratamentul pentru COVID nu poate fi universal, ca un vaccin

Revenind însă la tema principală, și anume un tratament pentru COVID, acesta nu este la fel de simplu de descoperit sau de realizat. Iar asta pentru că virusul atacă multisistemic și diferit pacienții, în funcție de comorbiditățile și particularitățile genetice ale fiecăruia. Există situații când pacienți perfect sănătoși, tineri, fac forme grave, specialiștii explicând acest fenomen prin existența unei anomalii genetice.

Iată ce spune medicul pediatru Mihai Craiu pe pagina de Facebook Spitalul Virtual pentru Copii despre aceste forme grave de COVID la adulții tineri:

Există un studiu care indică existența unor autoanticorpi ce neutralizează interferonul în formele grave de maladie cu SARS-CoV-2. Peste 90% dintre cei infectați cu noul coronavirus fac forme ușoare sau asimptomatice. Dar 10% dezvoltă pneumonie şi, din aceştia, cam 2%, insuficienţă respiratorie gravă. La început se credea că cei 10% sunt selectaţi doar din persoanele vârstnice sau având comorbidităţi. Asta până au început să apară decese la adulţii tineri, intubaţi.

Da, vârsta este importantă! Cel mai mic risc de deces este la copilul cu vârsta sub 10 ani şi creşte apoi semnificativ, dublându-se la fiecare 5 ani de viaţă.

Cum e cu tinerii ce mor inexplicabil? Unul dintre principalele mecanisme este o anomalie genetică. Adică acestora le lipseşte o parte a genelor responsabile de răspunsul imun corect în faţa unei infecţii virale. Aceşti pacienţi vor produce autoanticorpi ce blochează muniţia pe care o folosim în lupta cu virusurile, numită interferon. Ca şi cum un general incompetent ordonă folosirea muniţiei de antrenament la războiul adevărat.

Concluzia? Acele persoane care mor inexplicabil ca urmare a complicaţiilor grave ale COVID-19 nu au o infecţie mai severă din cauza SARS-CoV-2, ci au o strategie greşită de apărare, producând autoanticorpi ce fac rău propriului organism, blocând interferonul ce ar putea impiedica multiplicarea virusului. Acest răspuns aberant, cu autoanticorpi, e prezent la aproximativ 1 din 5 pacienţi cu boală gravă.

Dacă faci boala şi ai acest tip de anomalie imună, te sinucizi. Dacă aceşti pacienţi se vaccinează, ei nu mor deoarece autoanticorpii nu favorizează duşmanul ce s-ar multiplica în corpul lor, pentru că duşmanul nu există”, explică dr. Craiu.

Medicamentele testate pentru COVID nu vindecă pe toată lumea și nu sunt lipsite de reacții adverse

Câteva medicamente – precum remdesivir, baricitinib, tocilizumab (ambele făcând parte din categoria anticorpilor monoclonali cu efect imunosupresiv) sau dexametazona – au salvat, la propriu, viețile câtorva mii de pacienți aflați în stare extrem de gravă. Cifre provenite din „real life”, adică din cazurile reale, spitalizate, arată că perfuziile cu remdesivir pot reduce cu până la 23% riscul de deces în cazul pacienților cu forme grave de boală.

Cu toate acestea, remdesivirul și celelalte medicamente introduse în protocolul de tratament pentru COVID nu salvează pe toată lumea și nici nu sunt accesibile, ele fiind rezervate exclusiv persoanelor spitalizate. În plus, nu sunt lipsite de efecte secundare, motiv întemeiat pentru ca acestea să nu fie lăsate „la îndemâna” și libera alegere a pacientului.

Nevoia unui tratament pentru COVID care poate fi administrat la domiciliu, în contextul în care sunt sute de mii de cazuri raportate zilnic la nivel mondial și rata de vaccinare nu este deloc cea ideală pentru obținerea imunității de grup, este imensă. Astfel s-ar reduce semnificativ presiunea pe sistemele medicale de pretutindeni și bolnavii cronici ar putea primi îngrijirea medicală corespunzătoare. În același timp, persoanele infectate cu COVID ar beneficia de un tratament precoce, în stadii inițiale ale bolii, evitându-se astfel agravarea stării lor de sănătate și necesitatea spitalizării, spune dr. Susanna Naggie, medic specialist în Boli Infecțioase la Școala de Medicină a Universității Duke.

Chiar dacă găsirea unui tratament pentru COVID se dovedește a fi o muncă titanică, o continuă cursă de trial & error (încercare și eroare), asta nu înseamnă că nu se încearcă găsirea unei soluții. Din contră, multitudinea de potențiale tratamente pentru COVID îngreunează practic găsirea unuia care să fie eficient pentru un procent cât mai mare din pacienții infectați, indiferent de forma de boală, dar și sigur, lipsit de efecte adverse, astfel încât să nu facă mai mult rău decât bine.

Iată ce opțiuni terapeutice au fost încercate de la debutul pandemiei de COVID-19 și obstacolele întâmpinate.

Clorochina, colchicina, hidroxiclorochina, azitromicina – de ce nu funcționează?

La începuturile pandemiei, medicii au încercat să trateze pacienții cu medicamente deja testate și aprobate pentru alte boli. Despre acestea s-a speculat că ar avea efecte benefice în evoluția COVID-19, pe baza rezultatelor obținute în testele de laborator, care indicau că tratamentul cu clorochină sau cu derivatul său, hidroxiclorochină, un antimalaric, ar putea stopa multiplicarea virală și, implicit evoluția severă a bolii.

Însă aceste potențiale beneficii nu s-au reflectat în cazurile reale și extrem de diverse ale sutelor de mii de pacienți infectați spitalizați. Cum, de altfel, nici azitromicina nu are vreun efect benefic în cazul infecției virale (deci cu un virus), aceasta având acțiune antibacteriană (deci împotriva bacteriilor). La fel, anumite antidepresive, antipsihotice și antihistaminice luate în considerare în protocolul pentru tratamentul COVID.

Mai mult decât atât, s-a observat că în cazul utilizării unor doze mari de medicamente, organismul uman reacționează prin apariția inflamațiilor, ca urmare a acumulării lipidelor în celule, fenomen numit fosfolipidoză. Iar inflamațiile, mai departe, pot duce la lezarea organelor vitale sau chiar la insuficiența multiplă de organ, potrivit unui studiu publicat în revista Science.

Testate in vivo, adică în laborator, aceste medicamente au dat rezultate foarte încurajatoare. Însă condițiile reale în care ar trebui să funcționeze, deci pe pacienți umani, au arătat că, de fapt, pot face mai mult rău decât bine, nereușind să oprească multiplicarea virusului SARS-CoV-2 în celulele pulmonare. Și din acest motiv s-a decis întreruperea folosirii hidroxiclorochinei și a altor medicamente în care, inițial, s-a pus speranța că vor aduce o ameliorare în starea de sănătate a bolnavilor de COVID.

Dacă un medicament provoacă acest efect secundar, fosfolipidoza, ar trebui eliminat din protocolul de tratament pentru COVID. Și azitromicina face parte din această categorie, alături de alte cel puțin 33 de medicamente aflate în diverse stadii ale studiilor clinice.

Ceea ce observăm noi în testele de laborator este, plastic vorbind, doar o felie de tort. În organismul uman, este foarte dificil să se atingă ținta, deci să fie stopată în evoluție boala și pacientul să se recupereze, dacă medicamentul provoacă fosfolipidoză, cu efecte nefaste asupra organelor, spune Francois Pognan, medic toxicolog.

În cazul azitromicinei, care este în continuare recomandată nejustificat de unii medici, un studiu publicat în iulie în revista JAMA a arătat că nu este nicio diferență între acest medicament și efectul placebo.

Mai mult decât atât, persoanele care iau azitromicină pot dezvolta reacții adverse (dureri abdominale puternice, diaree, greață, leucopenie, neutropenie, angioedem, amețeală, cefalee, tulburări de vedere, palpitații, tinitus etc.) ce pot crește riscul de spitalizare.

Remdesivir, molnupiravir, favipiravir – care este „câștigătorul”?

Toate aceste 3 medicamente antivirale sunt în diverse faze ale studiilor clinice, cu rezultate mai mult sau mai puțin bune.

Despre remdesivir știm că este singurul aprobat de Administrația americană pentru medicamente (FDA) în protocolul de tratament pentru COVID.

De altfel, a fost introdus și în protocoalele din România pentru tratarea pacienților infectați cu SARS-CoV-2. Însă momentul în care este administrat acest medicament (prin perfuzie intravenoasă) este foarte important. Potrivit studiilor, acesta trebuie administrat precoce pe parcursul bolii pentru a reduce replicarea virusului și, implicit, riscul de evoluție înspre o formă severă.

Dar absența simptomelor COVID-19 sau apariția acestora la câteva zile distanță duce la ratarea acestei „ferestre” oportune pentru administrarea medicamentului.

În schimb, spre deosebire de remdesivir, un alt antiviral numit molnupiravir, care poate fi administrat sub formă de capsule orale, poate bloca replicarea (înmulțirea) virusului, evitându-se astfel furtuna de citokine care determină forma gravă a bolii, mai ales la pacienții care au cel puțin un factor de risc pentru complicații. În plus, ar putea fi un tratament pentru COVID la domiciliu accesibil pentru pacienții nou diagnosticați.

Medicamentul se află deja în faza 3 a studiului clinic, rezultatele finale urmând să fie publicate, potrivit companiei producătoare, în prima parte a anului 2022.

Guvernul SUA a anunțat deja că are asigurate doze pentru 1,7 milioane de pacienți, în cazul în care va fi acordată autorizația de urgență de către FDA pentru utilizarea molnupiravir în tratamentul pentru COVID.

Cât despre favipiravir, părerile sunt împărțite. Recent, Ministerul Sănătății din România a anunțat că ia în calcul posibilitatea ca acest medicament să fie eliberat în ambulatoriu, prin farmaciile cu circuit închis din cadrul spitalelor, la recomandarea medicului, deci numai cu rețetă, și numai cu urmărirea bolnavului pe parcursul tratamentului de către medicul de familie.

Conform Protocolului Național de tratament al bolnavilor infectați cu virusul SARS-CoV-2, se recomandă ca medicamentul favipiravir să fie administrat în formele ușoare de infecție cu coronavirus, care nu necesită oxigenoterapie, în prima săptămână de boală.

Cu toate acestea, medicamentul nu beneficiază de studii clinice consistente care să îi arate eficiența. Există anumite indicii că ar putea ameliora simptomatologia COVID, însă dovezile științifice de până acum nu au arătat că favipiravir ar avea vreo influență în ceea ce privește prognosticul bolii sau replicarea virusului.

Ce reacții adverse are favipiravir

Mai mult, medicamentul, care se administrează sub formă de comprimate filmate, poate avea reacții adverse și este contraindicat anumitor categorii de pacienți.

Potrivit unui comunicat al Agenției Medicamentului, favipiravir este contraindicat femeilor gravide sau celor suspectate a fi gravide, deoarece crește riscul de malformații ale fătului. De asemenea, bărbații activi sexual trebuie să folosească prezervative pe durata tratamentului și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea acestuia.

Favipiravir este contraindicat și pacienților cu insuficiență hepatică severă sau insuficiență renală severă, deoarece prezintă risc de creștere a enzimelor hepatice (AST, ALT, GGT) și de afectare hepatică, precum și risc de hiperuricemie (nivel crescut de acid uric în sânge).

Pacienții trebuie să fie atenți la apariția unor semne sau simptome care pot sugera afectare hepatică indusă medicamentos: oboseală (fatigabilitate), lipsa poftei de mâncare (anorexie), disconfort abdominal în partea dreaptă a abdomenului, urină de culoare închisă sau icter.

Se va întrerupe utilizarea de favipiravir în cazul apariției acestor simptome și se va solicita asistență medicală pentru evaluarea și monitorizarea funcției hepatice.

Anticorpii monoclonali – promitățori, dar foarte scumpi

Studiile au demonstrat că anticorpii monoclonali – sotrovimab, tocilizumab, siltuximab, casirivimab, imdevimab, bamlanivimab și etesevimab, în diverse combinații sau concomitent cu antivirale – pot fi eficienți în cazul pacienților infectați cu SARS-CoV-2 care prezintă un risc crescut de a dezvolta o formă gravă a bolii (hipertensivi, diabetici, pacienți cu afecțiuni pulmonare sau alte comorbidități).

Un anticorp monoclonal este un tip de proteină care se atașează la o structură specifică (numită antigen) și care imită anticorpii naturali pe care-i produce organismul în combaterea infecțiilor.

Anticorpii monoclonali sunt concepuți pentru a se atașa la proteina S („spike”, proteina țepușă) a SARS-CoV-2, limitând capacitatea virusului de a pătrunde în celulele organismului și de a declanșa boala COVID-19.

Însă injecțiile cu anticorpi monoclonali nu sunt atât de accesibile. În primul rând, acestea sunt foarte scumpe – o singură doză de medicament poate ajunge la 2.000 de euro. Apoi, aceste injecții sunt administrate doar în cadru spitalicesc, la recomandarea medicului, deci nu este un tratament care poate fi făcut la domiciliu. O altă problemă este că medicamentele trebuie administrate devreme, încă de la debutul infecției cu SARS-CoV-2.

Instrucțiunile FDA (Food and Drug Administration) arată că anticorpii monoclonali trebuie administrați cât mai curând posibil după diagnostic și în termen de maximum 10 zile de la apariția simptomelor. De asemenea, se subliniază într-un comunicat de presă că tratamentul cu anticorpi monoclonal nu este o măsură de profilaxie a infecției cu SARS-CoV-2, deci nu poate fi luat preventiv și nici nu are vreun beneficiu în acest sens.

Există și recomandări împotriva utilizării medicamentelor: odată ce pacienții au dezvoltat o formă gravă și necesită ventilare mecanică, această terapie nu mai este indicată.

Anticorpii monoclonali sunt utilizați și în terapia artritei, cancerului sau eczemelor, dar pentru a-i obține sunt necesare eforturi financiare colosale. Aceștia sunt extrași din plasma persoanelor care au fost infectate cu noul coronavirus, dar sunt necesare numeroase teste și proceduri pentru selectarea „celor mai buni”.

O companie farmaceutică a izolat doi astfel de anticorpi perfecți – dar a durat peste 6 luni să ajungă în acest punct – și urmează să prezinte în viitorul apropiat rezultatele studiilor de ultimă fază pe cohorte mari pe pacienți, cu precădere în rândul persoanelor vârstnice sau cu diverse comorbidități, predispuse la apariția formelor grave de COVID-19.

Pe de altă parte, chiar dacă această terapie se va dovedi eficientă, asta nu înseamnă că un tratament care are la bază anticorpi monoclonali va fi soluția la pandemia de coronavirus, deoarece aceștia asigură protecție pe o durată limitată, pe când vaccinul anti-COVID reduce semnificativ riscul de spitalizare și deces și asigură imunitate puternică timp de mai multe luni.