Infecţia cu virusul HPV (Human papilloma virus)

Infecţia cu HPV este cea mai întâlnită infecţie virală a aparatului reproducător şi provoacă o  gamă largă de afecţiuni, atât la femei cât şi la bărbaţi, inclusiv leziuni precanceroase care pot  evolua către cancer. 

Deşi majoritatea infecţiilor cu HPV nu cauzează simptome sau patologie şi  se rezolvă spontan, o infecţie persistentă cu genotipuri HPV cu risc crescut poate cauza  îmbolnăvirea.

La femei, o infecţie persistentă cu tipuri HPV oncogene specifice (cel mai adesea tipurile 16 şi 18) poate duce la leziuni precanceroase care, netratate, pot evolua către cancer de  col uterin.

Recomandări

Virusul HPV – cum se transmite, analize și prevenție

Vaccin HPV – infecţia cu papiloma virus uman, diagnostic, contraindicaţii şi precauţii la vaccinare

Prevalenţa infecţiei cu HPV

Prevalenţa HPV în eşantioanele cervicale la femei : pe baza unei meta – analize, s-a estimat că la  nivel global prevalenţa HPV ajustată la femeile cu rezultate citologice normale este de 11,7%  (interval de confidenţă (IC) 95%: 11,6- 11,7%).

Cea mai mare prevalenţă ajustată a fost  observată în anumite regiuni ale Africii subsahariene (24%; IC 95%:  23,1 – 25,0%),  în America latină şi în Caraibe (16,1%; IC 95%: 15,8 – 16,4%),  în Europa oriental (14,2%; IC 95%: 14,1 – 14,4%)  şi în Asia de sud – est (14%; I C 95%: 13,0 – 15,0).

Totuşi, prevalenţa HPV ajustată pe ţară în  eşantioanele cervicale a variat la  nivel mondial între 1,6% şi 41,9%.

Prevalenţa HPV după vârstă  a fost maximă la vârste mai mici (

În  America Centrală şi în America de Sud s-a  înregistrat o creştere a acestei prevalenţe la vârstele mai înaintate (≥45 de ani) . În anumite ţări cu  venituri reduse din Asia şi Africa, prevalenţa HPV este foarte asemănătoare la femeile din toate  grupele de vârstă.

Tipurile HPV 16 şi 18 au fost cele mai frecvente la scară mondială, HPV  16 fiind tipul cel mai întâlnit în toate regiunile. HPV 18 şi ale tipuri oncogene precum 31, 39, 51,  52, 56, 58 şi 59, au avut o prevalenţă similară şi au făcut parte din tipurile cele mai întâlnite după  HPV 16.

Femeile infectate cu un tip de HPV dat pot fi co- infectate sau infectate ulterior cu alte  tipuri care pot cauza leziuni cervicale.

Prevalenţa HPV la bărbaţi:  o evaluare sistematică a infecţiilor genitale cu HPV la bărbaţii din  Africa subsahariană a arătat că prevalenţa virusului, indiferent de tip, s – a situat între 19,1 şi  100%.

Prevalenţa pe eşantioane estimată a unui tip HPV oarecare a fost de 78,2% (IC 95%:  54,2-91,6%) la bărbaţii HIV – pozitivi şi de  49,4% (IC  95%: 30,4 – 68, 6%) la bărbaţii HIV – negativi  (p=0,0632). Nu s – a observat nicio tendinţă clară în funcţie de vârstă. 

Tipurile de HPV cu risc  crescut cele mai întâlnite au fost HPV 16 şi HPV 52, iar HPV 6 a fost tipul HPV cu risc scăzut  cel mai frecvent la populaţia generală.
O  analiză sistematică a prevalenţei infecţiei cu ADN HPV genital la bărbaţi a examinat datele,  limitându–se în general la bărbaţii cu vârsta >18  ani din Europa şi  America de Nord.

Prevalenţa  HPV  estimată la bărbaţi  a fost maximă la vârste uşor mai înaintate decât la femei şi a rămas constant ă sau a scăzut uşor odată cu înaintarea în vârstă .

Prevalenţa  HPV  a fost ridicată în toate regiunile, însă a variat de la 1%  la 84%  la bărbaţii cu risc scăzut ,  şi de la 2%  la 93%  la bărbaţii cu  risc ridicat ( de exemplu cei care s-au prezentat la clinici cu infecţii cu transmitere sexuală (ITS ),  bărbaţii HIV – pozitivi şi partenerii femeilor cu infecţie HPV  sau citologie anormală ).

Cea mai  mare prevalenţă s-a întâlnit la bărbaţii HIV-pozitivi care au relaţii sexuale cu alţi bărbaţi.

Infecţiile HPV  anale sunt foarte întâlnite la bărbaţii care au relaţii sexuale cu alţi barbati,  şi sunt  aproape universal prezente la cei infectaţi cu HIV .

Un studiu clinic multicentric ( realizat în 18  ţări din Africa ,  regiunea Asia – Pacific ,  Europa,  America latină şi America de Nord)  a analizat prevalenţa de referinţă a infecţiilor HPV peniene,  scrotale şi perineale/perianale la bărbatul heterosexual.
Prevalenţa HPV, indiferent de tip,  a fost de 18,7%  la nivelul penisului, 13,1%  la scrot , 7,9%  în regiunea perineală/perianală şi de 21,0% în  alte regiuni.

Prevalenţa HPV cea mai ridicată la bărbaţi s–a înregistrat în Africa ,  în timp ce  prevalenţa cea mai scăzută a acestui virus  s – a observant la bărbaţii din regiunea Asia – Pacific .
Vârsta nu a fost asociată cu un risc de pozitivitate pentru tipurile HPV 6, 11, 16, 18  sau pentru  orice alt tip testat .

Existenţa a cel puţin 3  partenere sexuale în timpul vieţii a reprezentat factorul  cu cea mai mare incidenţă asupra prevalenţei HPV : odds ratio (OR) = 3,2 (IC 95%: 2,1 – 4,9)  pentru tipurile 6, 11, 16  şi 18 şi OR = 4,5 (IC 95%: 3,3 – 6,1)  pentru toate tipurile HPV testate .

Cancerul de col uterin asociat cu  HPV la femei :  Infecţia persistentă cu genotipuri HPV oncogene  cu risc crescut este puternic asociată cu dezvoltarea  cancerului de col uterin .

Riscul dezvoltării  unui carcinom cu celule scuamoase este de aproximativ  400  de ori mai mare după o infecţie cu HPV 16  şi de aproximativ 250  de ori mai mare după o infecţie cu HPV 18 , comparativ cu riscul  existent la femeile neinfectate.

HPV 16  şi HPV 18  au fost cele mai întâlnite tipuri HPV  în  cancerul de col uterin invaziv în perioada 1940–2007 , fără variaţii importante din punct de vedere  statistic ale contribuţiilor lor relative ajustate în perioadele 1940–1959 şi 2000–2007 (HPV 16  de  la 61, 5  la 62 , 1%,  şi HPV 18 de la 6 , 9  la 7 , 2%).12

Tipurile  HPV 16, 18, 45, 31, 33, 52,  şi 58  sunt  responsabile de aproximativ 90%  din carcinoamele cu celule scuamoase, positive pentru AND HPV.

În timp ce infecţia cu un tip HPV cu risc oncogen crescut este cauza principală pentru aproape  toate tipurile de cancer de col uterin , aceste  infecţii nu cauzează întotdeauna cancer.  Majoritatea  femeilor infectate cu HPV cu risc crescut nu dezvoltă cancer  datorită faptului că majoritatea  infecţiilor au o durată scurtă de viaţă şi virusul se elimină de obicei spontan în decurs de 2 ani . 
Infecţia  cu HPV  cu risc crescut persistă la femei numai într – un procent mic ;  numai o mică parte  din aceste infecţii cronice evoluează către precancer iar din acestea ,  chiar şi mai puţine vor  progresa către cancer invaziv.

Se estimează că procentajul femeilor din ţările cu resurse scăzute  care dezvoltă cancer de col uterin în timpul vieţii nu depăşeşte 2%.
Marea majoritate (,  unde reprezintă aproape 12%  din cancerele la femei .

Regiunile cu risc crescut , cu rate ale cancerului de col  uterin estimate standardizate în funcţie de vârstă  >30  la 100 000,  includ  Africa oriental (42,7),  Melanezia (33,3), Africa septentrională (31,5)  şi Africa centrală (30,6).

Valorile cele mai scăzute sunt atinse în Australia/Noua Zeelandă (5,5) şi în Asia occidental (4,4).

Numărul de decese cauzate de cancerul de col uterin în întreaga lume în anul 2012 este  estimat la  266. 000,  ceea ce reprezintă 7,5% din decesele cauzate de cancer la femei.

Rata mortalităţii HPV

Ratele  mortalităţii variază cu un factor de până la 18  între diferitele regiuni ale lumii ,  de la 20  la 100 000  de femei în anumite ţări în curs de  dezvoltare .

Programele de depistare implementate corespunzător contribuie la rata scăzută a mortalităţii observată în anumite ţări .
Ratele de mortalitate mai ridicate din alte ţări sunt datorate  cel puţin în parte unei co-infecţii cu HIV sau cu alte infecţii cu transmitere sexuală (ITS).

Boli asociate cu HPV la bărbaţi şi femei

Infecţia  HPV  anogenitală poate duce la cancer malign  sau tumori cutanate şi mucosale  benigne ,  incluzând verucile anogenitale la bărbaţi şi femei . Deşi  o mare varietate de tipuri HPV  pot cauza veruci anogenitale, tipurile 6 şi 11  sunt responsabile de  p ână la 90%  din cazuri.

O analiză sistematică a relevat faptul că incidenţa generală raportată anual ( pentru bărbaţi şi femei)  a verucilor anogenitale (noi şi recurente)  a fost între 160  şi 289 la 100 000,  cu o valoare medie de 194, 5  la 100 000.
Incidenţa anuală medie estimată a verucilor anogenital e noi a fost de 137  la 100 000  la bărbaţi şi de 120, 5  la 100 000  la femei.

Infecţia HPV cu diferite tipuri specifice este şi cauza unor cancere ale anusului , orofarigelui ,  vulvei, vaginului şi  penisului.
Ratele de incidenţă ale acestor cancere sunt mult mai scăzute decât cele ale cancerului de col uterin (incidenţă globală estimate a cancerului anal  de aproximativ 1  la 100 000 , cu 27 000  de cazuri pe an ).

Majoritatea cancerelor anale cu celule scuamoase (80%)  sunt cauzate de HPV,  de obicei de tipul HPV  16. Agentul pathogen Virusul papiloma uman face parte din familia Papillomaviridae.  Virionii nu sunt înfăşuraţi şi  conţin un genom ADN dublu – catenar .  Materialul genomic  este închis într -o capsidă icosaedrică ce conţine proteinele structural majoră şi minoră L1  şi respectiv L2 .

Aceste virusuri sunt de  înaltă specificitate pentru ţesuturi şi infectează atât epiteliul cutanat, cât şi pe cel mucos .  Pe baza secvenţei genomice a L1,  gena care codează Principala proteină capsidă,  au fost identificate şi  caracterizate prin analiză moleculară peste  190  de tipuri HPV.

Aceste tipuri HPV sunt  clasificate în funcţie de potentialul lor de a  induce cancer  în grupele  cu risc crescut şi scăzut .
 

Tipuri de HPV

Agenţia Internaţională pentru Studiul Cancerului defineşte în prezent 12  tipuri HPV  cu risc  crescut care sunt asociate cu cancerul la oameni (tipurile 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,  59), precum şi tipuri suplimentare pentru care există dovezi limitate de carcinogeni tate (HPV  tipurile 68 şi 73).

Distribuţia şi prevalenţa acestor tipuri HPV la pacienţii cu cancer  evoluează în  timp şi sunt în general omogene la scară mondială .

Boli provocate de HPV

Majoritatea (70% – 9 0%)  infecţiilor HPV  cu tipuri cu risc crescut şi scăzut sunt asimptomatice şi  se rezolvă spontan în 1 –2  ani.

În unele cazuri,  infecţia  persistentă cu tipuri cu risc înalt poate  evolua până la carcinom invaziv la locul infecţiei , în principal pe tractul genital,  dacă nu este  detectată şi tratată în mod coresp unzător.

Infecţia persistentă cu HPV  este o cauză necesară a  cancerului de col uterin .

Infecţia persistentă cu HPV  este definită de prezenţa AND – ului HPV de tip specific în probe  biologice repetate de – a lungul unei perioade de timp ,  de obicei 6 luni ,  deşi această perioadă de  timp nu este universal acceptată.

Aproximativ 5% – 10%  din femeile adulte infectate vor  dezvolta infecţie persistentă.

Infecţiile persistente pot evolua către leziuni intraepiteliale  scuamoase premaligne , clasificate din punct de vedere histopatologic drept neoplazii  intraepiteliale cervicale (NIC).

NIC sunt grupate în 3 categorii:

• NIC 1: displazie uşoară ;
• NIC 2:  displazie moderată spre marcată;
• NIC 3:  displazie severă spre adenocarcinoma in situ.

Intervalul dintre infectarea cu HPV şi progresia către carcinom invaziv este de obicei de  10  ani  sau mai mult.

Fundamentul acestei progresii nu este bine înţeles, însă printre condiţiile  predispozante şi factorii de risc se numără: tipul  HPV – gradul său de oncogenitate; statutul  imunitar–susceptibilitate mai mare la persoanele imunocompromise,  cum ar fi cele infectate cu HIV sau care urmează tratament imunosupresor; coinfecţia cu alte ITS, cum ar fi herpes simplex,  chlamydia  şi infecţii gonococice;  paritatea (numărul de copii născuţi)  şi  vârsta tânără la prima  naştere; tabagismul.

Cancerul de col uterin este al patrulea cel mai întâlnit tip de cancer la femei, şi al şaptelea în general, cu o estimare de 528.000  de cazurinoi la nivel global în anul 2012.

Femeile infectate cu HIV prezintă o prevalenţă mai mare a infecţiei persistente cu HPV,  adesea  cu tipuri HPV  multiple, şi un risc crescut de progresie către o NIC de grad ridicat şi cancer de col  uterin, comparativ cu femeile care nu sunt infectate cu HIV.

Infecţia cu HPV  cauzează şi 20%–90%  dintre carcinoamele scuamoase ale anusului, orofaringelui, vulvei, vaginului şi penisului.

Se estimează că până la 90%  din toate cancerele anale sunt cauzate de HPV 16  şi HPV 18  şi că 40%  din cancerele vulvare, care apar mai ales la  femeile în vârstă, sunt asociate cu HPV 16.

Infecţia  HPV  cu tipuri cu risc scăzut cauzează veruci anogenitale la femei şi bărbaţi  (condiloame  acuminate sau veruci veneriene).

Intervalul de timp mediu raportat între infecţia cu HPV  tipurile 6  sau 11  şi dezvoltarea verucilor anogenitale este de 11 – 12  luni la barbate şi 5 – 6  luni la femeile  tinere. Verucile a nogenitale sunt dificil de tratat.
În cazuri rare, acestea pot progresa şi pot deveni maligne (tumori Buschke-Lowenstein). HPV6 şi HPV11  pot cauza şi o afecţiune rară cunoscută sub numele de papilomatoză respiratorie recurentă (PRR), în care verucile se formează pe laringe sau alte părţi ale căilor  respiratorii.

PRR apare în special la copiii mai mici de 5  ani (PRR juvenilă) sau la persoanele  aflate în a treia decadă a vieţii ( PRR adultă).

În cazuri rare, femeile cu infecţie genitală HPV  pot transmite virusul copilului în timpul naşterii.

PRR netratată poate deveni grav debilitantă din  cauza obstrucţiei căilor respiratorii . Răspunsul imun după infecţia cu HPV  Intervalul de timp mediu dintre infectarea cu HPV  şi seroconversie este de aproximativ 8–12 luni, deşi răspunsul imun variază în funcţie de individ şi tipul HPV.  Infecţiile  HPV  se limitează la  stratul intraepithelial al mucoasei şi nu induc un răspuns imun viguros.

Anticorpii anti – HPV  cel mai bine caracterizaţi şi cei mai specifici sunt cei dirijaţi împotriva proteinei  L1 a virusului.
După o infecţie naturală, la  70%–80% dintre femei se înregistrează o seroconversie;  răspunsul lor  în anticorpi se produce de obicei lent şi este de titru şi aviditate scăzute .
Datele disponibile cu privire la posibilitatea ca infecţia naturală cu  HPV  să inducă protecţie  împotriva reinfectării sunt îndoielnice.
Se pare că există un risc redus de reinfectare cu acelaşi tip  de HPV, însă infecţia nu pare să ofere protecţie  imunitară generală sau specifică unui grup contra  reinfectării cu alte tipuri de HPV.

Pentru indivizii cu infecţie HPV  persistentă, pot trece mai multe luni sau mai mulţi ani până ce NIC se dezvoltă şi devine detectabilă clinic. În majoritatea cazurilor, persoanele la care apar leziuni produc un răspuns imun mediat celular (IMC) efficient şi leziunile regresează.

Incapacitatea de a dezvolta un IMC eficient pentru a elimina sau limita sunt necesare pentru a măsura impactul programelor de vaccinare anti-HPV şi depistării cancerului de col uterin.

Ca şi în cazul introducerii oricărui vaccin nou, trebuie avute în vedere dispoziţii pentru monitorizarea post-comercializării, pentru a garanta siguranţa. Investigarea promptă şi riguroasă  a oricăror reacţii adverse grave ajută la menţinerea încrederii în programul de imunizare.

Cercetare în domeniul HPV

Sunt necesare cercetări suplimentare pentru generarea datelor privitoare la eficienţa clinică pe termen lung şi durata protecţiei, după scheme cu 2 şi 3 doze.

Studii multicentrice în ţări cu venituri reduse, referitoare la tinere sănătoase şi populaţii speciale (de exemplu infectate cu HIV,  adolescenţi subnutriţi, persoane infectate cu malaria endemică) ar trebui să furnizeze dovezi suplimentare asupra impactului vaccinului la acele populaţii.

Eficienţa  costului şi impactul schemelor de vaccinare cu 2 doze faţă de 3 doze în ţările cu venituri reduse şi medii necesită evaluări suplimentare.
 

Sursa: World Health Organization