Vaccin anti-varicelă – despre varicelă, zona Zoster, contraindicaţii şi precauţii la vaccinare

Varicela este o boala infectioasa acuta cauzata de virusul varicelo-zosterian (VZV). Infectia recurenta (herpes zoster, cunoscut si sub denumirea de zona Zoster) a fost recunoscuta inca din antichitate. Infectia primara cu varicela (varsat de vant) nu a fost clar deosebita de variola pana la sfarsitul secolului 19.

In 1875, Steiner a demonstrat ca varsatul de vant a fost cauzat de un agent infectios prin inocularea voluntarilor cu fluid vezicular de la un pacient cu varicela acuta. Observatiile clinice ale relatiei dintre varicela si herpesul zoster au fost efectuate in 1888 de catre von Bokay, atunci cand copiii fara dovezi de imunitate la varicela au dobandit boala dupa contactul cu herpesul zoster. in 1954, Thomas Weller a izolat VZV din fluidul vezicular de pe leziunile de varsat de vant si zoster pe cultura de celule. Studiile ulterioare de laborator au dus la dezvoltarea in Japonia in anii ’70 a unui vaccin anti-varicela viu atenuat. Vaccinul a fost autorizat in Statele Unite in martie 1995. Primul vaccin care reduce riscul de herpes zoster a fost autorizat in mai 2006.
 

Virusul varicelo-zosterian

VZV este un virus ADN, membru al grupei de herpesvirusuri. Ca si alte herpesvirusuri, VZV are capacitatea de a ramane in organism dupa prima infectie, ca infectie latenta. VZV persista in ganglionii nervilor senzoriali. Infectia primara cu VZV este varsatul de vant. Herpesul zoster (zona Zoster) este rezultatul infectiei recurente. Se crede ca virusul nu supravietuieste mult timp in mediul inconjurator.

Recomandări

Primul vaccin împotriva cancerului de plămâni, testat în centre de cercetare din șapte țări

Patogeneza
VZV intra in organism prin tractul respirator si conjunctiva. Virusul se pare ca se replicheaza in zona de intrare din nazofaringe si in nodulii limfatici regionali. O prima viremie apare la 4-6 zile de la infectie si disemineaza virusul in alte organe, cum ar fi ficatul, splina si ganglionii senzoriali. Replicarea continua in intestine, urmata de o a doua viremie, cu infectarea virala a pielii. Cultura virusului poate fi obtinuta din celulele mononucleare ale unei persoane infectate cu 5 zile inainte si pana la 1-2 zile dupa aparitia eruptiei.

Caracteristici clinice
Perioada de incubatie este de 14-16 zile, cu limite de 10-21 de zile. Perioada de incubatie poate fi prelungita la pacientii cu imunitate compromisa si la aceia care au primit tratament post-expunere cu un produs care contine anticorpi anti-varicela.

Prima infectie (varsatul de vant)
Debutul eruptiei poate fi precedat de usoare semne prevestitoare. Adultii pot prezenta febra si stare de indispozitie cu 1-2 zile inainte de debutul eruptiei, dar la copii eruptia este adeseori primul semn al bolii.

Eruptia este generalizata si pruritica si progreseaza rapid de la macule la papule la leziuni veziculare inainte de formarea de cruste. Eruptia apare de obicei mai intai la nivelul capului, apoi pe trunchi si apoi pe extremitati; cea mai mare concentratie de leziuni este localizata pe trunchi (distributie centripeta).

Leziunile pot aparea si pe membranele mucoase ale orofaringelui, tractului respirator, vaginului, conjunctivei si corneei. Leziunile au de obicei 1-4 mm in diametru. Veziculele sunt superficiale si delicate si contin fluid clar pe o baza eritematoasa. Veziculele se pot sparge sau pot deveni purulente inainte sa se usuce si sa formeze cruste.

Timp de cateva zile apar valuri succesive, cu leziuni prezente in diferite stadii de dezvoltare. Spre exemplu, leziunile maculare pot fi observate in aceeasi zona cutanata ca si veziculele mature. Copii sanatosi prezinta de obicei 200-500 leziuni in 2-4 valuri succesive.

Evolutia clinica la copiii sanatosi este, in general, usoara, cu stare de indispozitie, prurit (mancarimi) si temperatura de pana la 102°F (38° C) timp de 2-3 zile. Adultii pot prezenta afectiuni mai severe, iar incidenta complicatiilor poate fi mai ridicata. Simptomele respiratorii si gastrointestinale sunt absente. Copiii cu limfom si leucemie pot dezvolta o forma de varicela progresiva severa, caracterizata prin febra ridicata, eruptie veziculara extensiva si rate ridicate de complicatii. Si copiii infectati cu virusul imunodeficientei umane pot prezenta afectiunea severa, prelungita.

Recuperarea dupa prima infectie cu varicela are, de obicei, ca rezultat, imunitate pe toata durata vietii. La celelalte persoane sanatoase, o a doua aparitie a varsatului de vant nu este obisnuita, dar poate avea loc, in special la persoanele cu imunitate compromisa. Ca si in cazul celorlalte boli virale, re-expunerea la varicela naturala (salbatica) poate duce la reinfectare care creste semnificativ titrurile de anticorpi fara sa cauzeze boala clinica sau viremia detectabila.

Boala recurenta (herpesul zoster)
Herpesul zoster, sau zona Zoster, apare atunci cand VZV latent se reactiveaza si cauzeaza afectiunea recurenta. Mecanismul imunologic care controleaza latenta VZV nu este pe deplin inteles. Cu toate acestea, factorii asociati cu boala recurenta includ inaintarea in varsta, imunitatea suprimata, expunerea intrauterina la VZV si faptul ca persoana a suferit de varicela la o varsta tanara (sub 18 luni). La persoanele cu imunitate compromisa, zosterul se poate disemina, cauzand leziuni cutanate generalizate si implicarea sistemului nervos central, pulmonara si hepatica.

Eruptia veziculara a zosterului apare in general unilateral in distributia unui nerv senzorial. De cele mai multe ori, aceasta implica trunchiul sau cel de-al cincilea nerv cranian. Cu 2-4 zile inainte de eruptie, in zona implicata pot aparea dureri si parestezie. Simptomele sistemice sunt putine.

Varicela – complicatii

Varicela acuta este in general usoara si auto-limitata, dar poate fi asociata cu complicatii. Infectiile bacteriene secundare cu Staphylococcus sau Streptococcus ale leziunilor cutanate reprezinta cea mai frecventa cauza de spitalizare si de vizite medicale in ambulator. Infectia secundara cu streptococi invazivi de grupa A poate cauza afectiune grava si poate duce la spitalizare sau deces. Pneumonia aparuta in urma varicelei este de obicei virala si poate fi bacteriana. Pneumonia bacteriana secundara este mai frecventa la copii cu varsta de sub 1 an.

Manifestarile varicelei de la nivelul sistemului nervos central variaza de la meningita aseptica la encefalita. Implicarea cerebelului, cu ataxie cerebrala rezultanta, este cea mai frecventa si, in general, are un prognostic bun. Encefalita nu este o complicatie frecventa a varicelei (1,8 la 10.000 de cazuri) si poate duce la atacuri si coma. Implicarea cerebrala difuza este mai frecventa la adulti decat la copii.

Sindromul Reye este o complicatie neobisnuita a varicelei si gripei si apare aproape exclusiv la copiii care iau aspirina in timpul afectiunii acute. Etiologia sindromului Reye nu este cunoscuta. In ultimii 10 ani a existat o scadere dramatica a incidentei sindromului Reye si se presupune ca acest lucru este legat de scaderea utilizarii de aspirina la copii.

Complicatiile rare ale varicelei includ: meningita aseptica, mielita transversala, sindromul Guillain-Barré, trombocitopenie, varicela hemoragica, purpura fulminans, glomerulonefrita, miocardita, artrita, orhita, uveita, irita si hepatita.
In perioada de dinainte de aparitia vaccinurilor, aproape 11.000 de persoane cu varicela necesitau spitalizare in fiecare an. Ratele de spitalizare erau de aproximativ 2-3 per 1.000 de cazuri la copiii sanatosi si 8 per 1.000 de cazuri la adulti. Decesul aparea la aproximativ 1 din 60.000 de cazuri. In perioada 1990-1996, in fiecare an s-a raportat o medie de 103 decese cauzate de varicela. Majoritatea deceselor apar la copiii si adultii imunocompetenti. Din 1996, numarul de spitalizari si decese cauzate de varicela a scazut cu peste 90%.

Riscul de complicatii cauzate de varicela variaza in functie de varsta. Complicatiile sunt mai putin frecvente la copiii sanatosi. Acestea apar mai frecvent la persoanele cu varsta de peste 15 ani si la nou nascutii cu varsta sub 1 an. De exemplu, la copiii cu varsta intre 1-14 ani, rata de fatalitate a varicelei este de aproximativ 1 la 100.000 de cazuri, la persoanele cu varsta intre 15-19 ani este de 2,7 la 100.000 de cazuri, iar la adultii cu varsta intre 30-49 de ani, 25,2 la 100.000 de cazuri. Adultii reprezinta numai 5% din cazurile de varicela raportate, dar aproximativ 35% din mortalitate.

Persoanele cu imunitate compromisa prezinta un risc ridicat de afectiune diseminata (un raport mentioneaza un procent de pana la 36%). Aceste persoane pot avea implicate mai multe sisteme ale organismului, iar afectiunea poate deveni fulminanta si hemoragica. Cele mai frecvente complicatii la persoanele cu imunitatea compromisa sunt pneumonia si encefalita. Copiii cu infectie HIV prezinta risc ridicat de morbiditate din cauza varicelei si herpesului zoster.

Debutul varicelei materne cu 5 zile inainte si pana la 2 zile dupa nastere poate avea ca rezultat infectarea covarsitoare a nou nascutului si o rata de fatalitate de pana la 30%. Aceasta boala grava se pare ca rezulta din expunerea fatului la virusul varicelei fara a avea beneficiul anticorpilor materni pasivi. Nou nascutii ai caror mame prezinta debut de varicela materna cu cel putin 5 zile inainte de nastere prezinta, de obicei, o evolutie benigna, probabil datorita transferului pasiv de anticorpi materni prin placenta.

Herpesul zoster
Nevralgia postherpetica, sau durerea in zona de ocurenta care persista dupa ce leziunile s-au vindecat reprezinta o complicatie neplacuta a zosterului. In prezent nu exista un tratament adecvat disponibil. Nevralgia postherpetica poate dura un an sau mai mult dupa episodul de zoster. Poate aparea implicarea nervului ocular si a altor organe, adeseori cu sechele severe.

Infectia VZV congenitala
Prima infectie cu varicela materna in primele 20 de saptamani de sarcina este ocazional asociata cu o varietate de anormalitati ale nou nascutului, inclusiv greutate scazuta la nastere, hipoplazie a unei extremitati, cicatrici, atrofie musculara localizata, encefalita, atrofie corticala, corioretinita si microcefalie.

Aceasta serie de anormalitati, cunoscute sub numele de sindromul varicelei congenitale, a fost recunoscut pentru prima data in 1947. Riscul de anormalitati congenitale cauzate de prima infectie cu varicela maternala pare a fi foarte scazut (sub 2%). Exista putine rapoarte privind defectele congenitale la nastere ca urmare a zosterului matern, dar lipseste confirmarea virologica a leziunilor materne.

Diagnosticul de laborator

Diagnosticul de laborator nu este necesar de obicei, dar este util in cazul in care este necesara confirmarea diagnosticului sau determinarea susceptibilitatii. Incidenta varicelei a scazut dramatic ca urmare a imunizarii anti-varicela de rutina in Statele Unite. Aceasta a avut drept efect combinat cresterea numarului de cazuri atipice (fie evenimente adverse aparute dupa vaccinare, fie infectia cu virus salbatic la persoanele imunizate) si reducerea experientei medicilor in diagnosticarea varicelei. In consecinta, a crescut nevoia de confirmare a varicelei in laborator.

Virusul varicelo-zosterian poate fi izolat pe culturi de tesuturi. Cea mai frecventa sursa de izolare este fluidul vezicular. Tehnicile de laborator permit diferentierea tulpinilor de virus de tip salbatic si de virus din vaccin ale VZV.
Tehnicile rapide de identificare a virusului varicelei sunt indicate pentru cazurile cu afectiune grava sau neobisnuita pentru initierea terapiei antivirale specifice. Reactia de polimerizare in lant (PCR) a VZV este metoda aleasa pentru diagnosticul clinic rapid.

Metodele PCR in timp real sunt disponibile la scara larga si sunt cele mai sensibile si specifice metode de testare disponibile. Rezultatele sunt disponibile in cateva ore. Daca PCR in timp real nu este disponibila, poate fi folosita metoda DFA (anticorpi fluorescenta directa), desi aceasta este mai putin sensibila decat PCR si necesita recoltarea si manevrarea mult mai meticuloasa a probelor.

Probele se recolteaza cel mai bine prin indepartarea partii superioare a unei vezicule, de preferat a unei vezicule pline cu lichid, iar apoi prin frecarea bazei unei leziuni cutanate cu un betisor de recoltare din poliester. Si crustele leziunilor reprezinta probe excelente pentru PCR. Alte surse de probe cum ar fi secretiile nazofaringiene, saliva, sange, urina, spalaturi bronhiale si lichid cefalorahidian sunt considerate surse mai putin bune decat leziunile cutanate, deoarece sunt mai putine sansele care rezultatele testelor provenite din aceste probe sa fie pozitive.

Deoarece proteinele virale persista dupa incetarea replicarii virale, PCR si DFA pot fi pozitive atunci cand culturile virale sunt negative.

Testele disponibile includ fixarea complementului (CF), anticorpi fluorescenta indirecta (IFA), anticorpi fluorescenti la antigen membrana (FAMA), neutralizare, hemaglutinare indirecta (IHA), hemaglutinare de aderenta imuna (IAHA), radioimunotest (RIA), aglutinare latex (LA) si test ELISA. ELISA este o metoda sensibila si specifica, usor de executat si disponibila comercial la scara larga.

Testul cu aglutinare latex (LA) este disponibil comercial si este un test sensibil, simplu si rapid de executat. LA este in general mai sensibil decat testele ELISA comerciale, desi poate da rezultate fals pozitive, ducand la esec in identificarea persoanelor care nu prezinta dovezi de imunitate la varicela. Ultima preocupare poate fi minimizata prin executarea unui LA ca serie de dilutie. Oricare dintre aceste teste vor fi utile pentru programele de screening pentru imunitatea la varicela.

Anticorpii care rezulta din vaccinare sunt, in general, cu titru mai scazut decat anticorpii care rezulta din varicela. Testele comerciale de anticorpi, in special testul LA, pot sa nu fie suficient de sensibile pentru a detecta anticorpii indusi de vaccin la unele persoane vaccinate. Datorita potentialului de teste serologice fals-negative, testarea serologica post-vaccinare de rutina nu se recomanda.

Pentru diagnosticul infectiei acute cu varicela, confirmarea serologica va include o crestere semnificativa a IgG varicela prin orice test serologic standard. Nu se recomanda testarea cu ajutorul metodelor comerciale pentru anticorpii IgM, deoarece metodele disponibile nu au sensibilitate si specificitate; rezultatele IgM fals pozitive sunt obisnuite in prezenta nivelurilor crescute de IgG. Laboratorul National VZV (The National VZV Laboratory) din cadrul CDC a pus la punct un test IgM de captura sigur.

Epidemiologie

Ocurenta
Varicela si herpesul zoster apar peste tot in lume. Unele date sugereaza ca infectia cu varicela apare mai frecvent la adulti, decat la copii in zonele cu clima tropicala. Motivul (motivele) pentru aceasta diferenta de varsta nu se cunosc cu certitudine, dar pot fi legate de lipsa infectiei cu varicela in copilarie la populatiile din mediul rural.

Sursa
Varicela este o boala specific umana. Nu este cunoscuta existenta surselor sau vectorilor animali sau insecte.

Transmitere
Infectia cu VZV apare prin tractul respirator. Cel mai obisnuit mod de transmitere a VZV este de la o persoana la alta prin secretiile tractului respirator infectat. Transmiterea poate aparea si prin contactul respirator cu nuclei de picatura, sau prin contact direct, sau inhalarea de aerosoli din fluidul vezicular al leziunilor cutanate de varicela acuta sau zoster.

Diagrama temporala
In zonele cu clima temperata, varicela prezinta o fluctuatie sezoniera distincta, cu cea mai mare incidenta in iarna si inceputul primaverii. In Statele Unite, incidenta cea mai ridicata este intre martie si mai si cea mai scazuta intre septembrie si noiembrie. In zonele cu clima tropicala diferenta intre sezoane este mai mica. Herpesul zoster nu are variatie sezoniera si apare pe toata perioada anului.

Comunicabilitate
Perioada de comunicabilitate este de la 1-2 zile inainte de aparitia eruptiei si pana la primele 4-5 zile, sau pana cand leziunile formeaza cruste. Pacientii cu imunitate compromisa care au varicela sunt probabil contagiosi pe intreaga perioada in care apar leziuni noi. Virusul nu a fost izolat de pe leziunile cu cruste.

Varicela este extrem de contagioasa. Este mai putin contagioasa decat rujeola, dar mai contagioasa decat oreionul si rubeola. Ratele de atac secundar la contactii predispusi din familiile cu persoane care au varicela ating pana la 90% (adica 9 din 10 contacti predispusi vor fi infectati).

Vaccinurile care contin virusul varicelei

In prezent, in Statele Unite sunt autorizate trei vaccinuri care contin varicela. vaccinul anti-varicela (Varivax), vaccinul combinat rujeola-oreion-rubeola-varicela (MMRV) (ProQuad) si vaccinul anti herpes zoster (Zostavax).

Vaccinul anti-varicela
Vaccinul anti-varicela (Varivax, Merck) este un vaccin cu virus viu atenuat, derivat din tulpina Oka a VZV. Virusul din vaccin a fost izolat de Takahashi la inceputul anilor ’70 din fluidul vezicular provenit de la un copil altfel sanatos, bolnav de varicela. Vaccinul anti-varicela a fost autorizat pentru uz general in Japonia si Coreea in 1988.

In Statele Unite vaccinul a fost autorizat pentru a fi utilizat la persoanele cu varsta peste 12 luni in 1995. Virusul a fost atenuat prin pasaj secvential in cultura de celule pulmonare embrionare de la om, fibroblasti embrionari de la porcusorul de Guineea si celule diploide WI-38 de la om. Vaccinul Oka/Merck a fost trecut si prin culturi de celule diploide MRC-5 de la om pentru un total de 31 de pasaje. Vaccinul reconstituit contine cantitati mici de sucroza, gelatina porcina procesata, clorura de sodiu, monosodiu L-glutamat, difosfat de sodiu, fosfat de potasiu si clorura de potasiu, urme de componente reziduale de celule MRC-5 (AND si proteine), EDTA, neomicina si ser fetal provenit de la bovine. Vaccinul este reconstituit cu apa sterila si nu contine conservant

Vaccinul anti-rujeola-oreion-rubeola-varicela
In septembrie 2005, FDA a autorizat un vaccin combinat viu atenuat anti-rujeola-oreion-rubeola si varicela (ProQuad, Merck) pentru a fi utilizat la persoanele cu varsta intre 12 luni-12 ani. Virusurile atenuate de rujeola, oreion si rubeola din vaccinul MMRV sunt identice si de titru egal cu cele din vaccinul anti-rujeola-oreion-varicela (MMR).

Titrul de virus varicelo-zosterian Oka/Merck este mai ridicat la vaccinul MMRV decat la vaccinul cu un singur antigen de varicela, un minim de 9.772 (3.99 log10) unitati formatoare de colonii (UFC) fata de respectiv 1.350 UFC (~3.13 log10). Fiecare doza de 0,5-mL contine o cantitate mica de sucroza, gelatina hidrolizata, clorura de sodiu, sorbitol, monsodium L-glutamat, fosfat de sodiu dibazic, albumina umana, bicarbonat de sodiu, fosfat de potasiu monobazic, clorura de potasiu, fosfat de potasiu dibazic, componente reziduale de celule MRC-5 (ADN si rpoteine), neomicina, ser de vitel, si alte ingrediente tampon si medii. Vaccinul este reconstituit cu apa sterila si nu contine conservant

Vaccinul anti-herpes zoster
In mai 2006, FDA a aprobat vaccinul anti-herpes zoster (Zostavax, Merck) pentru a fi utilizat la persoanele cu varsta de peste 60 de ani. Vaccinul contine acelasi virus varicelo-zosterian Oka/Merck utilizat la vaccinurile anti-varicela si MMRV, dar la un titru mult mai ridicat (un minim de 19.400 UFC fata de 1.350 UFC din vaccinul anti-varicela).

Fiecare doza de 0,65-mL contine o cantitate mica de sucroza, gelatina porcina hidrolizata, clorura de sodiu, sorbitol, monsodium L-glutamat, fosfat de sodiu dibazic, fosfat de potasiu monobazic, clorura de potasiu, componente reziduale de celule MRC-5 (ADN si proteine), neomicina si ser de vitel. Vaccinul este reconstituit cu apa sterila si nu contine conservant

Imunogenicitatea si eficacitatea vaccinurilor

Vaccinul anti-varicela
Dupa o doza de vaccin anti-varicela cu un singur antigen, 97% dintre copiii cu varsta intre 12 luni-12 ani dezvolta titri de anticorpi detectabili. Peste 90% dintre persoanele vaccinate pastreaza nivelul de anticorpi timp de cel putin 6 ani. In studiile din Japonia, 97% dintre copii aveau anticorpi la 7-10 ani de la vaccinare. Eficacitatea vaccinului este estimata a fi intre 70%-90% dupa infectie, si 90%-100% dupa afectiunea moderata sau severa.

La adolescentii si adultii sanatosi cu varsta peste 13 ani, o medie de 78% dezvolta anticorpi dupa o doza, iar 99% dezvolta anticorpi dupa a doua doza administrata 4-8 saptamani mai tarziu. Anticorpii persista timp de cel putin 1 an la 97% dintre persoanele vaccinate, dupa a doua doza administrata la 4-8 saptamani dupa prima doza. 

Imunitatea pare a fi de durata si este, probabil, permanenta la majoritatea persoanelor vaccinate. Suprainfectia este semnificativ mai usoara, cu leziuni mai putine (in general sub 50), multe dintre acestea fiind maculopapulare si nu veziculare. Majoritatea persoanelor cu suprainfectie nu prezinta febra.

Desi constatarile din unele studii au sugerat contrariul, majoritatea investigatiilor nu au identificat perioada de timp de la vaccinare ca factor de risc pentru suprainfectia cu varicela. Unele, dar nu toate investigatiile recente au identificat prezenta astmului, utilizarea steroizilor si vaccinarea la o varsta sub 15 luni ca factori de risc pentru suprainfectia cu varicela.

Suprainfectia cu varicela ar putea fi consecinta a mai multi factori, inclusiv interferenta replicarii virusului din vaccin cu anticorpii circulanti, vaccin ineficient datorita erorilor de depozitare sau manevrare sau erori aparute la pastrarea evidentelor.
Interferenta vaccinului cu virus viu administrat inainte de vaccinul anti-varicela poate reduce, de asemenea, eficacitatea vaccinului.

Un studiu efectuat pe 115.000 de copii de doua organizatii medicale in perioada 1995-1999 a relevat ca acei copii care au primit vaccinul anti-varicela cu mai putin de 30 de zile inainte de vaccinarea cu MMR au prezentat un risc de 2,5 ori mai ridicat de suprainfectia cu varicela, in comparatie cu cei care au primit vaccinul anti-varicela inainte, simultan cu, sau la mai mult de 30 de zile dupa MMR. Studiile au aratat ca o a doua doza de vaccin anti-varicela stimuleaza imunitatea si reduce suprainfectia la copii. 

Vaccinul MMRV
Vaccinul MMRV a fost autorizat pe baza echivalentei imunogenicitatii componentelor antigenice si mai putin pe baza eficacitatii clinice. Studiile clinice realizate pe copii cu varsta intre 12-23 de luni au indicat ca aceia care au primit o singura doza de vaccin MMRV au dezvoltat niveluri similare de anticorpi la rujeola, oreion, rubeola si varicela, ca si copiii care au primit vaccinurile MMR si anti-varicela concomitent in zone diferite de intepatura.

Vaccinul anti-herpes zoster
Primul test clinic pentru vaccinul anti-zoster a inclus peste 38.000 de adulti cu varsta intre 60-80 de ani fara istoric de zona Zoster. Participantii au fost monitorizati in medie timp de 3,1 ani dupa prima doza de vaccin. In comparatie cu grupa placebo, grupa de vaccin a avut cu 51% mai putine episoade de zoster. Eficacitatea a fost cel mai ridicata la persoanele cu varsta intre 60-69 de ani (64%) si a scazut odata cu inaintarea in varsta.

Eficacitatea a fost de 18% la participantii cu varsta de peste 80 de ani. Persoanele vaccinate care au dezvoltat zoster au avut, in general, o afectiune mai putin severa. Persoanele vaccinate au avut, de asemenea, cu 66% mai putina nevralgie postherpetica, durerea care poate persista mult timp dupa vindecarea eruptiei. Durata de reducere a riscului de zoster nu este cunoscuta.

Imunitatea la varicela
In 2007, ACIP a publicat o definitie revizuita a dovezilor de imunitate la varicela. Dovada de imunitate la varicela include oricare din urmatoarele:
– Documentarea vaccinarii corespunzatoare varstei:
– Copii de varsta prescolara cu varsta de peste 12 luni: o doza
– Copii de varsta scolara, adolescenti si adulti: doua doze

– Probe obtinute in laborator privind imunitatea sau confirmarea afectiunii in laborator. Testele comerciale pot fi utilizate pentru evaluarea imunitatii induse de boala, dar acestea nu au suficienta sensibilitate pentru a detecta cu certitudine imunitatea indusa de vaccin (i.e. ar putea da rezultate fals negative).

– Cei nascuti in Statele Unite inainte de 1980. Pentru cei care lucreaza in sistemul sanitar si femeile insarcinate, nasterea inainte de 1980 nu se considera dovada de imunitate. Persoanele nascute in afara Statelor Unite trebuie sa intruneasca unul din celelalte criterii de imunitate la varicela.

– Un diagnostic sau verificarea afectiunii de varicela de catre un furnizor de servicii medicale. Verificarea istoricului sau diagnosticului de boala tipica poate fi efectuata de catre orice furnizor de servicii medicale (ex.: asistenta medicala din scoala sau de la locul de munca, asistent medic, medic). Pentru persoanele care raporteaza un istoric de sau se prezinta cu cazuri atipice si/sau usoare, se recomanda evaluarea de catre un medic sau o persoana desemnata, luandu-se in considerare urmatoarele: a) o legatura epidemiologica cu un caz tipic de varicela, sau b) dovada confirmarii in laborator daca testarea in laborator a fost efectuata la momentul afectiunii acute. Atunci cand lipsesc astfel de documente, o persoana nu trebuie considerata ca avand istoric valid al bolii, deoarece exista alte afectiuni care pot semana cu varicela atipica.
– Istoric de herpes zoster pe baza diagnosticului pus de furnizorul de servicii medicale.

Vaccinurile anti-varicela si MMRV – contraindicatii si precautii la vaccinare

Vaccinurile anti-varicela si MMRV
Contraindicatiile si precautiile sunt similare pentru toate vaccinurile care contin varicela. Persoanelor cu istoric de reactie alergica severa (anafilaxie) la o componenta a vaccinului sau ca urmare a administrarii unei doze nu trebuie sa li se administreze vaccinul anti-varicela. Vaccinurile anti-varicela, MMRV si anti-zoster contin cantitati infime de neomicina si gelatina hidrolizata, dar nu contin proteina din oua sau conservant

Persoanele cu imunitate suprimata datorata leucemiei, limfomului, malignitatii generalizate, bolii deficientei imunitare sau terapiei imunosupresive nu trebuie vaccinate cu un vaccin care contine varicela. Cu toate acestea, tratamentul de inlocuire cu preparate din steroizi aerosolizati sau topici, cu doza redusa (sub 2 mg/kg/zi), in zile alternante, nu reprezinta contraindicatie la vaccinare. Persoanele a caror terapie imunosupresiva cu steroizi a fost stopata de 1 luna (3 luni pentru chimioterapie) pot fi vaccinate.

Vaccinul anti-varicela cu un singur antigen poate fi administrat persoanelor cu deficit imun umoral (ex.:hipogamaglobulinemie). Cu toate acestea, produsele sanguine utilizate la tratarea imunodeficientei umorale pot interfera cu raspunsul la vaccinare. Intervalul recomandat intre administrarea produsului sanguin si administrarea vaccinului anti-varicela trebuie studiat (pentru detalii vezi capitolul 2, Recomandari generale privind imunizarea). 

Persoanele cu imunodeficienta celulara moderata sau severa aparuta ca rezultat al infectiei cu HIV, inclusiv persoanele diagnosticate cu SIDA, nu trebuie sa primeasca vaccinul anti-varicela. Copiii infectati cu HIV cu procentaj 15% sau mai ridicat de limfocite T CD4 si copiii si adultii cu CD4 de 200 per microlitru sau mai ridicat pot fi vaccinati. Aceste persoane pot primi MMR si vaccinul anti-varicela cu un singur antigen, dar nu trebuie sa primeasca MMRV.

Femeile insarcinate sau care incearca sa ramana insarcinate nu trebuie sa fie vaccinate cu vaccinul care contine varicela. Pana in prezent, nu s-au raportat reactii adverse la femeile insarcinate sau la fat la femeile care au fost vaccinate din neatentie cu un vaccin care contine varicela imediat inainte de sau in timpul sarcinii.

Desi prospectul producatorului afirma contrariul, ACIP recomanda ca sarcina sa fie evitata timp de 1 luna dupa administrarea vaccinului anti-varicela.
ACIP recomanda evaluarea prenatala si vaccinarea postpartum pentru varicela. In timpul vizitei prenatale, femeile trebuie sa fie evaluate in privinta dovezilor de imunitate la varicela. La finalul sau la intreruperea sarcinii, femeile care nu prezinta dovezi de imunitate la varicela trebuie sa primeasca prima doza de vaccin anti-varicela inainte de a fi externate din unitatea sanitara. A doua doza trebuie administrata la cel putin 4 saptamani dupa postpartum sau alta vizita medicala. Vaccinurile pre-comandate sunt recomandate pentru unitatile sanitare unde are loc nasterea sau intreruperea de sarcina pentru a se asigura administrarea vaccinului anti-varicela. 

Producatorul, in colaborare cu CDC, a stabilit un registru de vaccinare anti-varicela in timpul sarcinii pentru a monitoriza efectele asupra mamelor/fatului la femeile insarcinate vaccinate din neatentie cu vaccinul anti-varicela. Numarul de telefon pentru registru este 800-986-8999.

Vaccinarea persoanelor cu afectiuni moderate sau acute severe trebuie amanata pana cand persoana se insanatoseste. Aceasta precautie are intentia de a preveni complicarea managementului unui pacient cu o potentiala reactie adversa la vaccin, cum ar fi febra.

Afectiunile minore (ex. otita medie, infectii moderate ale tractului respirator superior), terapia concomitenta cu antibiotice si expunerea la sau vindecarea in urma altor boli nu reprezinta contraindicatii la vaccinarea anti-varicela. Desi nu exista dovezi care sa ateste faptul ca varicela sau vaccinul anti-varicela exacerbeaza tuberculoza, nu se recomanda vaccinarea persoanelor cu tuberculoza activa netratata. Testarea cutanata pentru tuberculoza nu este obligatorie pentru vaccinarea anti-varicela.

Efectul administrarii produselor sanguine care contin anticorpi (ex.: imunoglobulina, sange total sau masa eritrocitara, sau imunoglobulina intravenoasa) asupra raspunsului la virisul din vaccinul anti-varicela nu este cunoscut. Datorita inhibitiei potentiale a raspunsului la vaccinarea anti-varicela prin anticorpi transferati pasiv, vaccinul anti-varicela sau vaccinul MMRV nu trebuie administrate timp de 3-11 luni de la primirea de produse sanguine care contin anticorpi. ACIP recomanda aplicarea acelorasi intervale utilizate pentru separarea produselor care contin anticorpi si vaccinurile MMR si anti-varicela (pentru detalii suplimentare, consultati capitolul2, Recomandari generale privind imunizarea).

Imunoglobulina nu trebuie administrata timp de 3 saptamani dupa vaccinare, decat daca beneficiile acesteia le depasesc pe cele ale vaccinului. In astfel de cazuri, persoanele vaccinate trebuie fie sa fie revaccinate, fie testate pentru imunitate cel putin 3 luni mai tarziu (in functie de produsul care contine anticorpi care a fost administrat) si revaccinate daca sunt seronegative.

Pana in prezent nu s-au raportat evenimente adverse dupa vaccinarea anti-varicela asociate cu utilizarea salicilatilor (ex.: aspirina). Cu toate acestea, producatorul recomanda ca persoanele care sunt vaccinate sa evite utilizarea salicilatilor timp de 6 saptamani dupa administrarea vaccinului anti-varicela sau MMRV, datorita asocierii dintre utilizarea aspirinei si sindromul Reye dupa varsatul de vant.

Vaccinul anti-zoster – Contraindicatii si precautii la vaccinare

Ca si in cazul tuturor vaccinurilor, o reactie alergica severa la una din componentele vaccinului sau dupa o doza prealabila reprezinta contraindicatie la vaccinarea anti-zoster. Ca si in cazul celorlalte vaccinuri cu virus viu, sarcina, sau sarcina planificata in urmatoarele 4 saptamani si imunosupresia reprezinta contraindicatii la vaccinarea anti-zoster.

Vaccinul anti-zoster nu trebuie administrat persoanelor cu imunodeficienta primara sau dobandita. Aici sunt incluse persoanele cu leucemie, limfoame sau alte neoplasme care afecteaza maduva spinarii sau sistemul limfatic. Prospectul sugereaza ca vaccinul anti-zoster nu trebuie administrat niciunei persoane care a suferit vreodata de leucemie sau limfom. Cu toate acestea, ACIP recomanda ca persoanele cu leucemie sau limfom in remisie si care nu au facut chimioterapie sau terapie cu radiatii timp de cel putin 3 luni pot fi vaccinate. Alte afectiuni imunosupresive care reprezinta contraindicatii la vaccinul anti-zoster sunt SIDA si alte manifestari clinice ale HIV. Aici sunt incluse valorile alte limfocitelor T CD4 mai mici de 200 per mm sau mai mici de 15% din totalul de limfocite.

Persoanele care primesc tratament cu corticosteroizi in doza mare nu trebuie vaccinate. Doza mare este definita ca peste 20 miligrame pe zi de prednison sau produse echivalente care dureaza doua sau mai multe saptamani. Vaccinarea anti-zoster trebuie amanata cu cel putin 1 luna dupa intreruperea terapiei. Ca si in cazul celorlalte vaccinuri cu virus viu, persoanele care primesc doze mai reduse de corticosteroizi pot fi vaccinate. Steroizii topici, inhalati sau intra-articulari, sau tratamentul pe termen lung, in zile alternante cu doze mici sau moderate de corticosteroizi sistemici cu actiune scurta nu sunt considerati a fi suficient de imunosupresivi pentru a reprezenta contraindicatie la vaccinul anti-zoster.

Dozele mici de medicamente utilizate pentru artrita reumatoida, boala inflamatoare a colonului si alte afectiuni, cum ar fi metotrexat, azatioprina sau 6-mercaptopurina nu sunt nici ele considerate suficient de imunosupresive pentru a crea probleme de siguranta privind vaccinul anti-zoster. Terapia cu doze mici ale acestor medicamente NU reprezinta contraindicatie la administrarea de vaccin anti-zoster.

Experienta privind persoanele care au efectuat transplant de celule stem hematopoietice cu vaccinurile care contin varicela, inclusiv vaccinul anti-zoster este limitata. Pentru a determina riscurile relevante, medicii trebuie sa evalueze statutul imun al recipientului de la caz la caz. Daca se ia decizia de administrare a vaccinului anti-zoster, vaccinul trebuie administrat la cel putin 24 de luni dupa transplant.

Siguranta si eficacitatea vaccinului anti-zoster administrat concomitent cu mediatori imuni umani recombinanti si modulatori imuni (cum ar fi agentii necrozei anti-tumorale adalimumab, infliximab si etanercept) nu sunt cunoscute. Este de preferat sa se administreze vaccinul anti-zoster inainte de inceperea tratamentului cu aceste medicamente. Daca nu este posibil sa se administreze vaccinul anti-zoster pacientilor inainte de initierea tratamentului, pentru a determina riscurile relevante si beneficiile, medicii trebuie sa evalueza statusul imun al pacientului de la caz la caz. In caz contrar, vaccinarea anti-zoster trebuie amanata cu cel putin 1 luna dupa intreruperea tratamentului.

Ca si in cazul tuturor celorlalte vaccinuri, boala in forma moderata sau acuta severa reprezinta precautie la vaccinare. Tratamentul in desfasurare cu un medicament antiviral impotriva virusurilor herpetici, cum ar fi aciclovir, famciclovir sau valaciclovir reprezinta precautie la vaccinare. Aceste medicamente pot interfera cu replicarea virusului din vaccin. Persoanele care iau aceste medicamente trebuie sa intrerupa tratamentul cu cel putin 24 de ore inainte de administrarea vaccinului anti-zoster, iar medicamentele nu trebuie reluate decat la cel putin 14 zile dupa vaccinare.

Persoanele cu istoric de varicela sunt imune si, in general, pastreaza un nivel ridicat de anticorpi la virusul varicelo-zosterian, un nivel comparabil cu cel constatat la sangele donat si la produsele sanguine care contin anticorpi. Daca se primeste un produs sanguin care contine anticorpi, aceasta nu va schimba cantitatea de anticorpi din sangele respectivei persoane. Drept urmare, spre deosebire de majoritatea celorlalte vaccinuri cu virus viu, administrarea recenta a unui produs sanguin nu reprezinta precautie la administrarea de vaccin anti-zoster. Vaccinul anti-zoster poate fi administrat oricand inainte, in acelasi timp sau dupa primirea de sange sau alte produse sanguine care contin anticorpi.

Reactii adverse dupa vaccinare

Vaccinul anti-varicela
Cele mai frecvente reactii adverse dupa vaccinul anti-varicela sunt reactiile locale, cum ar fi durere, sensibilitate, eritem si inflamatie. Pe baza informatiilor selectate din testele clinice efectuate de producator privind vaccinul anti-varicela, reactiile locale sunt raportate de 19% dintre copii si 24% dintre adolescenti si adulti (33% dupa a doua doza). Aceste reactii adverse locale sunt in general moderate si auto-limitate.

Dupa cea de-a doua doza, 3% dintre copii si 1% dintre adolescenti si adulti raporteaza o eruptie asemanatoare varicelei la zona intepaturii. In ambele situatii, au aparut in medie doua leziuni. Aceste leziuni apar, in general, in 2 saptamani si sunt cel mai frecvent maculopapulare decat veziculare. La 4%-6% dintre persoanele vaccinate cu vaccinul anti-varicela (1% dupa a doua doza la adolescenti si adulti) s-a raportat o eruptie generalizata asemanatoare varicelei, cu o medie de cinci leziuni. Majoritatea acestor eruptii generalizate apar in 3 saptamani si sunt maculopapulare.

Reactiile sistemice nu sunt frecvente. La 15% dintre copii si 10% dintre adolescenti si adulti s-a raportat febra la 42 de zile de la vaccinare. Majoritatea acestor episoade de febra au fost atribuite afectiunilor concomitente, si nu vaccinului.
Vaccinul anti-varicela este un vaccin cu virus viu si poate avea drept consecinta o infectie latenta, similara cu cea cauzata de virusul salbatic al varicelei.

Prin urmare, zosterul cauzat de virusul din vaccin s-a raportat mai ales la copiii vaccinati. Nu toate aceste cazuri au fost confirmate ca fiind cauzate de virusul din vaccin. Riscul de zoster dupa vaccinare pare a fi mai mic decat cel post-infectie cu virus de tip salbatic. Majoritatea cazurilor de zoster dupa vaccinare au fost forme usoare si nu au fost asociate cu complicatii cum ar fi nevralgia postherpetica.

Vaccinul MMRV
Testarea clinica a MMRV a comparat evenimentele aparute in 42 de zile de la administrarea de MMRV sau MMR si vaccin anti-varicela separat in diferite zone anatomice. Frecventele reactiilor locale si a aparitiei eruptiei generalizate asemanatoare varicelei au fost similare cu cele descrise pentru virusul varicelei.

Fata de grupa care a primit MMR si vaccin anti-varicela in zone diferite (15%), la grupa cu MMRV (22%) a fost mai frecventa temperatura de 102oF (38oC) in 42 de zile de la vaccinare. De asemenea, la recipientii de MMRV (3%) a aparut o eruptie asemanatoarea rujeolei mai frecvent decat la grupa care a primit injectii separate (2,1%). Febra si eruptia asemanatoare rujeolei au aparut de obicei la 5-12 zile dupa vaccinare.

Vaccinul anti-herpes zoster
In cel mai mare test clinic pentru vaccinul anti-zoster, reactiile locale (eritem, durere sau sensibilitate si inflamatie) au fost cele mai frecvente reactii adverse raportate de persoanele vaccinate (34%) si au fost raportate mai frecvent decat la cei care au primit placebo (6%). La frecventa similara s-a constat o temperatura de minim 101°F (37°C) in 42 de zile de la vaccinare la ambele grupe de persoane vaccinate (0,8%) si placebo (0,9%). In timpul testarii nu s-au identificat reactii adverse grave.

Transmiterea virusului din vaccinul anti-varicela

Datele disponibile sugereaza ca transmiterea virusului din vaccinul anti-varicela este un eveniment rar. S-au raportat situatii de transmitere secundara suspecta a virusului din vaccin, dar in cateva situatii s-a demonstrat ca afectiunea clinica secundara este cauzata de virusul din vaccin. S-a constatat ca mai multe cazuri de transmitere secundara suspecta au fost cauzate de virusul salbatic al varicelei.

In studiile contactilor din familie, s-au observat mai multe situatii de seroconversie asimptomatica. Se pare ca transmiterea apare in principal si poate numai atunci cand persoana vaccinata dezvolta o eruptie. Daca un copil vaccinat dezvolta eruptie, se recomanda sa se evite contactul apropiat cu persoanele care nu prezinta dovezi de imunitate la varicela si care prezinta risc ridicat de complicatii ale varicelei, cum ar fi persoanele cu imunitate compromisa, pana cand dispare eruptia. Transmiterea virusului din vaccinul anti-varicela de la persoanele vaccinate cu vaccinul anti-zoster nu a fost raportata.

Depozitarea si administrarea vaccinurilor

Vaccinul anti-varicela este foarte fragil si toate vaccinurile care contin varicela trebuie manevrate cu extrema grija. Pentru a li se pastra eficienta, toate vaccinurile care contin varicela trebuie pastrate congelate la o temperatura medie de 5°F (-15°C). Pentru depozitarea acestor vaccinuri sunt acceptate congelatoarele casnice, inclusiv modelele frost-free, fabricate dupa 1985.

Frigiderele cu compartiment congelator care nu sunt bine inchise sau sunt inchise cu usi care nu izoleaza bine nu pot pastra temperatura de depozitare necesara. Indiferent de tipul de congelator, furnizorii trebuie sa verifice caracterul adecvat al depozitarii in congelator inainte de a obtine vaccinul prin monitorizarea si verificarea temperaturii acestuia.

Diluantul vaccinului trebuie depozitat separat la temperatura camerei sau in frigider. Vaccinul trebuie reconstituit conform instructiunilor din prospect sau numai cu diluantul furnizat (sau cu diluantul furnizat pentru vaccinul MMR), care nu contine conservant sau alte substante antivirale care ar putea inactiva virusul din vaccin. Odata reconstituite, toate vaccinurile care contin varicela trebuie utilizate imediat pentru a minimiza pierderea eficacitatii. Vaccinul trebuie aruncat daca nu este utilizat in 30 de minute de la reconstituire.

Vaccinul anti-varicela cu un singur antigen poate fi depozitat in frigider timp de 72 de ore. Vaccinul depozitat in frigider nu poate fi recongelat si trebuie aruncat dupa ce a stat 72 de ore la acea temperatura.

Vaccinul anti-varicela manevrat incorect trebuie marcat clar si inlocuit in frigider separat de vaccinul manevrat corect. Pentru recomandari privind utilizarea oricarui vaccin care a fost incorect manevrat trebuie contactat producatorul.

Vaccinul anti-zoster nu poatefi depozitat sub nicio forma in frigider. 
Datorita labilitatii vaccinului anti-varicela, transportul vaccinului de la o clinica centrala sau o zona de depozitare catre o alta clinica poate fi dificil. Daca se incearca transportul catre o alta clinica, trebuie sa se utilizeze un container bine izolat, vaccinul trebuie transportat pe gheata uscata, iar temperatura trebuie monitorizata continuu pentru a se asigura pastrarea temperaturii de depozitare corespunzatoare.

Imunoglobulina anti-varicela-zoster

In 2004, singurul producator de imunoglobulina anti-varicela-zoster (VZIG) autorizat din Statele Unite (Massachusetts Public Health Biologic Laboratories, Boston, Massachusetts) a intrerupt productia de VZIG. Furnizarea produsului VZIG autorizat a fost epuizata la inceputul anului 2006. In februarie 2006, un produs VOZIG de investigatie (neautorizat), VariZIG (Cangene Corporation, Winnipeg, Canada) a devenit disponibil printr-o aplicatie investigationala de medicament nou (IND) depusa la FDA. Acest produs poate fi solicitat de la unicul distribuitor din S.U.A., FFF Enterprises (Temecula, California), pentru pacientii care au fost expusi la varicela si care prezinta risc crescut de afectiune grava si complicatii.

VariZIG de investigatie, similar cu produsul VZIG autorizat, este un preparat din imunoglobulina umana realizat din plasma care contine niveluri ridicate de anticorpi anti-varicela (imunoglobulina clasa G [IgG]). Spre deosebire de produsul anterior, produsul de investigatie este liofilizat. Atunci cand este reconstituit corect, VariZIG este solutie 5% de IgG care poate fi administrat intramuscular. Ca si cazul altor produse utilizate conform IND, pacientii trebuie informati in privinta potentialelor riscuri si beneficii si trebuie sa isi dea acordul informat inainte de primirea produsului. 

Pacientii fara dovezi de imunitate la varicela (i.e. fara istoric de afectiune sau vaccinare corespunzatoare varstei), care prezinta risc ridicat de afectiune grava si complicatii, care au fost expusi la varicela si de la care s-a obtinut consimtamantul informat, sunt eligibili sa primeasca produsul IND din cadrul acestui protocol de acces. Grupele de pacienti recomandate de ACIP sa primeasca VariZIG includ:

– Pacienti cu imunitate compromisa
– Nou nascuti ai caror mame prezinta semne si simptome de varicela inainte de/dupa nastere (i.e. 5 zile inainte – 2 saptamani dupa)
– Nou nascutii prematur, nascuti la 28 de saptamani sau mai tarziu care sunt expusi in timpul perioadei neonatale si ai caror mame nu prezinta dovezi de imunitate.
– Nou nascutii prematur, nascuti inainte de 28 de saptamani sau care cantaresc pana in 1.000 g la nastere si au fost expusi in timpul perioadei neonatale, indiferent de istoricul maternal de varicela sau vaccinare
– Femeile insarcinate

Sursa: Centrul National de Supravegherea si Controlul Bolilor Transmisibile (vaccinet.ro)