Vaccin Hib – infecţia cu Haemophilus influenzae tip b, diagnostic, contraindicaţii şi precauţii la vaccinare

Haemophilus influenzae cauzeaza infectii adeseori severe, mai ales la nou nascuti. A fost descris pentru prima oara de Pfeiffer in 1982. In timpul unei epidemii de gripa, acesta a descoperit bacteriile in sputa pacientilor si a propus o asociere cauzala intre bacterie si sindromul clinic cunoscut sub denumirea de gripa. Microorganismul a fost denumit Haemophilus de catre Winslow, et al. in 1920. Abia in 1933 Smith, et al. au stabilit ca gripa a fost cauzata de un virus si ca H. influenzae a cauzat o infectie secundara.

In anii ’30, Margaret Pittman a demonstrat ca H. influenzae ar putea fi izolat in forme incapsulate si neincapsulate. Aceasta a identificat sase tipuri capsulare (a-f) si a observat ca aproape toate tipurile izolate din fluidul cefalorahidian (CSF-cerebrospinal fluid) si din sange erau de tip capsular b.
Inainte de introducerea vaccinurilor eficiente, H. influenzae tip b (Hib) a reprezentat cauza principala a meningitei bacteriene si a altor afectiuni bacteriene invazive la copii cu varste sub 5 ani; aproximativ un copil din 200 din aceasta grupa de varsta a dezvoltat boala Hib invaziva. Aproape toate infectiile Hib au aparut la copii cu varste sub 5 ani, iar aproximativ doua treimi din cazuri au aparut la copii cu varste sub 18 luni.

Recomandări

S-a inventat un „firewall” pentru…viaţă!

Cancerul de col uterin, problemă mondială

Haemophilus influenzae

Haemophilus influenzae este un cocobacil gram-negativ. Acesta este in general aerob, dar poate creste si ca facultativ anaerob. Cresterea in vitro necesita factori de crestere suplimentari, inclusiv factor „X” (hemina) si factor „V” (nicotinamid adenin dinucleotid [NAD]).

Recomandări

S-a inventat un „firewall” pentru…viaţă!

Cancerul de col uterin, problemă mondială

Pentru izolare se utilizeaza medii geloza-ciocolata. H. influenzae nu va creste, in general, pe geloza-ciocolata, care nu contine NAD.

Structura externa a H. influenzae este compusa din poliribosil-ribtol fosfat (PRP), o polizaharida responsabila pentru virulenta si imunitate. Au fost descrise sase serotipuri de polizaharide capsulare distincte din punct de vedere al antigenelor si biochimic; acestea sunt tipurile desemnate a-f. Inainte de aparitia vaccinurilor, microorganismele de tip b detineau 95% din tulpinile care cauzau afectiunea invaziva.

Patogeneza
Microorganismul intra in corp prin nazofaringe. Microorganismele se colonizeaza in nazofaringe si pot ramane acolo numai in tranzit sau timp de cateva luni, in absenta simptomelor (purtator asimptomatic). Inainte de aparitia vaccinurilor, Hib putea fi izolat din nazofaringe la 0,5-3% din nou nascutii normali si copii, dar nu era intalnit la adulti. Si tulpinile non-tip (neincapsulate) sunt frecvent prezente in tractul respirator uman.

La unele persoane, microorganismul cauzeaza o infectie invaziva. Nu este cunoscut modul exact de invazie in fluxul sanguin. Un alt factor de contributie poate fi si infectia antecedenta virala sau cu mycoplasma a tractului respirator superior. Bacteriile se raspandesc prin fluxul sanguin in diverse zone din corp. Zonele cu cele mai mari sanse de a fi afectate sunt meningele.

Cea mai evidenta caracteristica a bolii Hib este predispozitia dependenta de varsta. Boala Hib nu este des intalnita la persoanele cu varsta peste 5 ani. Protectia pasiva a nou nascutilor se ofera prin anticorpii lgG maternali dobanditi din placenta si prin alaptare in primele sase luni de viata. Inainte de aparitia vaccinurilor, cele mai multe cazuri de boala apareau la varsta de 6-7 luni, iar apoi scadeau odata cu varsta. Motivul pentru aceasta distributie pe grupa de varsta il reprezinta dobandirea imunitatii la Hib odata cu cresterea.

Anticorpii la polizaharida capsulara Hib sunt protectori. Nivelul precis de anticorpi necesar pentru protectia impotriva bolii invazive nu este stabilit in mod clar. Cu toate acestea, un titru de 1 µg/mL la 3 saptamani dupa vaccinare s-a corelat cu protectia din studiile post-vaccinare cu vaccinul poliribosilribitol fosfat purificat neconjugat (PRP) si a sugerat protectia pe termen lung impotriva bolii invazive.

Dobandirea anticorpului anticapsular si a celui seric bactericid este invers corelata cu incidenta bolii Hib specifica varstei.
Inainte de aparitia vaccinurilor, majoritatea copiilor dobandeau imunitatea pana la varsta de 5-6 ani prin infectia asimptomatica cu bacteriile Hib.

De vreme ce numai un numar relativ mic de copii sunt purtatori de Hib, s-a pretins ca expunerea la microorganisme care au structuri antigenice comune capsulei de Hib (asa numitele „cross-reacting organisms”) poate stimula si dezvoltarea anticorpilor anticapsulari anti Hib. Expunerea naturala la Hib induce, de asemenea, anticorpii in proteinele din membrana externa, lipopolizaharide si alte antigene de pe suprafata bacteriei.

Si constitutia genetica a gazdei poate fi importanta in ceea ce priveste predispozitia la infectia cu Hib. Riscul de boala Hib a fost asociat cu un numar de markeri genetici, dar mecanismul acestor asocieri nu este cunoscut. Inca nu s-a demonstrat nicio legatura genetica prin care sa se reglementeze predispozitia sau raspunsurile imune la antigenii cu polizaharide.

Caracteristicile clinice ale bolii

Boala invaziva cauzata de H. Influenzae tip b poate afecta multe sisteme ale organismului. Cele mai comune tipuri de boli invazive sunt meningita, epiglotita, pneumonia, artrita si celulita.

Meningita este infectia membranelor care acopera creierul si este manifestarea clinica cel mai des intalnita a bolii Hib invazive, fiind responsabila pentru 50%-65% din cazurile din perioada de dinaintea aparitiei vaccinurilor. Semnele meningitei Hib sunt febra, nivel scazut de luciditate si intepenirea gatului (aceste simptome apar si la meningita cauzata de alte bacterii). Deficientele de auz sau alte sechele neurologice apar la 15%-30% din supravietuitori. Rata de fatalitate a cazurilor este de 2%-5%, in ciuda terapiei antimicrobiene corespunzatoare.

Epiglotita este o infectie si inflamare a epiglotei, tesutul din gat care acopera si protejeaza laringele in timpul inghitirii. Epiglotita poate cauza obstructia fatala a cailor respiratorii.

Artrita septica (infectia incheieturilor), celulita (infectia pielii care progreseaza rapid si care de obice afecteaza fata, capul sau gatul) si pneumonia (care poate fi empiem focal moderat sau sever) sunt manifestari obisnuite ale bolii invazive.

Osteomielita (infectia oaselor) si pericardita (infectia foitelor care acopera inima) sunt forme mai rare ale bolii invazive. Otita media si bronsita acuta datorate H. influenzae sunt in general cauzate de tulpini non-tip. Tulpinile Hib sunt raspunzatoare pentru numai 5%-10% din H. influenzae care cauzeaza otita medie.

Tulpinile non-tip (neincapsulate) pot cauza boala invaziva, dar sunt, in general, mai putin virulente decat tulpinile incapusulate. Tulpinile non-tip reprezinta cauze rare pentru infectia grava la copii, dar cauzeaza in mod obisnuit infectiile la ureche la copii si bronsita la adulti.

Diagnosticul de laborator

Un frotiu cu coloratie Gram dintr-un fluid infectat din corp poate indica prezenta a mici cocobacili gram-negativi care sugereaza boala invaziva Haemophilus. Trebuie cultivate probe din fluidul cefalorahidian, sange, fluid pleural, fluid din incheieturi si din urechea medie pe medii corespunzatoare. Diagnosticul se stabileste printr-o cultura pozitiva de H. Influenzae.

Toate tipurile izolate de H. influenzae trebuie serotipizate. Aceasta este o procedura de laborator extrem de importanta care trebuie efectuata pe fiecare tip izolat de H. influenzae , mai ales pe acelea obtinute de la copii cu varsta sub 15 ani. Acest test determina daca un tip izolat este de tip b, singurul tip care poate fi prevenit prin vaccin. Serotipizarea se realizeaza de obicei fie prin intermediul laboratoarelor de stat, fie la un laborator de referinta.

Detectia antigenului poate fi utilizata ca un supliment la cultura, mai ales la diagnosticarea infectiei H. influenzae la pacientii care au fost partial tratati cu agenti antimicrobieni, caz in care microorganismul poate sa nu fie viabil pe cultura. Sunt disponibile doua teste.
Aglutinarea latex este o metoda rapida, sensibila si specifica de detectare a antigenului polizaharida Hib capsular din lichidul cefalorahidian, insa un test negativ nu exclude diagnosticul; s-au raportat si teste fals pozitive. Nu se recomanda testarea antigenica a serului si urinei. Electroforeza imuna este similara metodei de aglutinare latex, dar este mai putin sensibila, dureaza mai mult si este mai dificil de efectuat.

Management medical
In general, pentru boala invaziva Hib este necesara spitalizarea. Terapia antimicrobiana cu o cefalosporina eficienta de generatia a treia (cefotaxim sau ceftriaxona), sau cu cloramfenicol in combinatie cu ampicilina trebuie demarata imediat. Durata tratamentului este de obicei de 10 zile. Tulpinile Hib rezistente la ampicilina sunt acum raspandite in Statele Unite. Copiii cu afectiuni potential letale, unde agentul etiologic poate fi Hib, nu trebuie sa primeasca numai ampicilina in cadrul terapiei empirice initiale.
 

Epidemiologie

Ocurenta
Boala Hib apare peste tot in lume.

Sursa
Singura sursa cunoscuta sunt purtatorii asimptomatici. Hib nu supravietuieste in mediul de pe suprafetele neanimate.

Transmitere
Se presupune ca prima modalitate de transmitere a Hib este prin raspandirea particulelor din caile respiratorii, desi lipsesc dovezile clare privind acest mecanism.

Diagrama temporala
Mai multe studii din perioada de dinaintea aparitiei vaccinurilor au descris o diagrama bimodala sezoniera in Statele Unite, cu un varf in septembrie-decembrie si un al doilea varf in martie-mai. Nu se cunoaste motivul pentru aceasta diagrama bimodala.

Comunicabilitate
Potentialul contagios al bolii invazive Hib este considerat limitat. Cu toate acestea, anumite circumstante, mai ales contactul direct cu un pacient (ex.: in locuinta, in institutiile de ingrijirea copilului, sau alte institutii) poate duce la epidemii sau transmiterea secundara directa a bolii.

Vaccinuri impotriva Haemophilus influenzae tip b

Caracteristici
In 1985 a fost autorizat un vaccin cu polizaharida (HbPV) pur. Vaccinul nu a fost eficient la copii cu varste sub 18 luni. Estimarile privind eficacitatea la copii mai mari variaza destul de mult, de la 88% la -69% (o eficacitate negativa implica un risc mai mare de boala pentru cei vaccinati decat pentru cei nevaccinati). HbPV a fost utilizat pana in 1988, dar nu mai este disponibil in Statele Unite.

Caracteristicile polizaharidei Hib erau similare cu alte vaccinuri cu polizaharida (ex.: pneumococic, meningococic). Raspunsul la vaccin a fost unul tipic pentru un antigen T-independent, un raspuns imun dependent de varsta si imunogenicitate scazuta la copii cu varsta de pana la 2 ani. In plus, la dozele repetate nu s-a observat rapel la titrul de anticorpi, anticorpul produs a fost lgM cu afinitate relativ scazuta, iar trecerea pe productia de lgG a fost minimala.

Vaccinurile conjugate polizaharida-proteine impotriva Haemophilus influenzae tip b 
Conjugarea este procesul de legare chimica a unei polizaharide (un antigen cumva ineficient) de un „transportor” de proteine, care este un antigen mai eficient. Acest proces modifica polizaharida de la un antigen T-independent la un antigen T-dependent si mareste considerabil imunogenicitatea, mai ales la copiii mici. In plus, dozele repetate de vaccinuri anti Hib conjugate provoaca raspunsuri de rapel si permit maturarea imunitatii specifice clasei cu predominanta anitcorpului lgG.

Conjugatele Hib cauzeaza si incarcarea transportatorului si provoaca anticorpul sa produca proteina „utila” de transport.
Primul vaccin conjugat anti Hib (PRP-D, ProHIBIT) a fost autorizat in decembrie 1987. PRP-D nu mai este disponibil in Statele Unite. HibTITER (HbOC) nu mai este disponibil.

Sunt autorizate doua vaccinuri anti Hib conjugate pentru a fi utilizate la nou nascutii cu varste de doar 6 saptamani (vezi mai jos). Vaccinurile utilizeaza proteine de transport diferite. Sunt disponibile si trei vaccinuri combinate care contin vaccin anti Hib conjugat.

Imunogenicitatea si eficacitatea vaccinurilor
Ambele vaccinuri anti Hib conjugate autorizate pentru a fi utilizate la nou nascuti sunt extrem de imunogenice. Mai mult de 95% din nou-nascuti vor dezvolta niveluri de anticorpi protectori dupa o prima serie de doua sau trei doze. S-a estimat ca eficacitatea clinica este de 95%-100%. Cazurile de boala Hib invaziva la nou nascuti complet vaccinati sunt rare.

Vaccinul anti Hib este imunogen la pacientii cu risc crescut de boala invaziva, cum ar fi aceia cu anemia celulelor secera, leucemie sau infectia cu virusul imunodeficientei umane (HIV), precum si la aceia care au suferit o splinectomie. Cu toate acestea, la persoanele cu infectie HIV, imunogenicitatea variaza in functie de stadiul infectiei si gradul de compromitere a imunitatii. Nu s-au efectuat studii de eficacitate la populatiile cu risc crescut de boala invaziva.

Vaccinuri combinate

In Statele Unite sunt disponibile trei vaccinuri combinate care contin H. influenzae tip b  – DTaP/Hib (TriHIBit, sanofi pasteur), DTaP-IPV-Hib (Pentacel, sanofi pasteur) si hepatita B–Hib (Comvax, Merck).

TriHIBit
TriHIBit a fost autorizat in Statele Unite in septembrie 1996. Vaccinurile sunt ambalate impreuna in flacoane separate, iar componenta DTaP (Tripedia) se utilizeaza pentru reconstituirea componentei Hib (ActHIB). Nicio alta marca de vaccin DTaP si Hib nu poate fi utilizata pentru a produce aceasta combinatie (ex.: Infanrix nu trebuie inlocuit cu Tripedia).

In plus, atunci cand sunt administrate ca TriHIBit, componentele DTaP si Hib au un singur numar de lot. In general, furnizorii trebuie sa utilizeze numai DTaP si Hib furnizate impreuna ca TriHIBit. Cu toate acestea, este acceptabil sa se combine Tripedia si ActHIB care au fost furnizate separat (i.e. nu in acelasi ambalaj TriHIBit). In aceasta situatie, trebuie inregistrate numerele de lot ale ambelor vaccinuri.

TriHIBit nu a fost aprobat de FDA pentru a fi utilizat in seriile primare la varste de 2, 4 sau 6 luni. El a fost aprobat numai pentru a patra doza a seriilor de DTaP si Hib. Daca se administreaza TriHIBit sub forma de una sau mai multe doze din seriile primare la varste de 2, 4 sau 6 luni, dozele de Hib nu trebuie luate in considerare, iar copilul trebuie revaccinat anti Hib conform varstei. Dozele de DTaP trebuie numarate ca fiind valide si nu trebuie repetate.

Desi TriHIBit nu poate fi utilizat in seriile primare la varste de 2, 4 sau 6 luni, acesta poate fi utilizat ca doze de rapel (finala) dupa o serie de vaccin anti Hib cu un singur antigen sau dupa un vaccin combinat anti hepatita b-Hib (Comvax). De aceea, TriHIBit poate fi utilizat in cazul in care copilul are 12 luni sau este mai mare si a primit in prealabil cel putin o doza de vaccin anti Hib cu 2 sau mai multe luni inainte, iar TriHIBit va fi ultima doza din seriile Hib.

Spre exemplu,TriHIBit poate fi utilizat pentru doza de rapel la varste de 12-15 luni la un copil care a primit Comvax sau PedvaxHib la varsta de 2-4 luni, sau trei doze prealabile de HibTiter sau ActHib. TriHIBit poate fi utilizat si la copii cu varste intre 15-59 luni, care au primit in prealabil cel putin o doza din orice vaccin care contine Hib. TriHIBit nu trebuie utilizat in cazul in care copilul nu a primit in prealabil nicio doza Hib.

Comvax
Comvax este un vaccin combinat hepatita B-Hib, autorizat in octombrie 1996. Vaccinul contine o doza standard de PRP-OMP (PedvaxHIB) si 5 mcg (doza pediatrica) din vaccinul Merck anti hepatita B. Comvax este autorizat pentru utilizare atunci cand oricare din antigene sau ambele antigene sunt indicate.

Cu toate acestea, datorita potentialului de toleranta imuna la antigenul Hib, Comvax nu trebuie utilizat la nou nascutii cu varste sub 6 saptamani (i.e. doza de hepatita B de la nastere, sau o doza la varsta de 1 luna, daca nou nascutul are un program de vaccinare de 0-1-6 luni). Comvax nu este autorizat pentru nou nascutii ai caror mame sunt antigen hepatita B pozitive (i.e. infectie acuta sau cronica cu virusul hepatitei B).

Cu toate acestea, vaccinul contine aceeasi doza de vaccin Merck anti hepatita B recomandat pentru acesti nou nascuti, astfel ca raspunul la componenta hepatita B a Comvax ar trebui sa fie adecvat. Comitetul consultativ privind practicile de imunizare (The Advisory Committee on Immunization Practices – ACIP) a aprobat utilizarea Comvax pentru indicatii terapeutice altele decat cele inregistrate oficial (off-label) la copii ai caror mame sunt HBsAg pozitive sau al caror statut HBsAg nu este cunoscut.

Recomandarile privind perioada de timp dintre doze si programarea Comvax sunt aceleasi ca cele pentru antigenele individuale. In mod special, a treia doza trebuie administrata la varsta de 12 luni sau mai tarziu si la cel putin 2 luni dupa a doua doza, la fel cum se recomanda si pentru PRP-OMP.

Pentacel
Pentacel este un vaccin combinat care contine vaccin anti Hib liofilizat (ActHIB) care este reconstituit cu o solutie lichida DTaP-IPV. Vaccinul a fost autorizat de FDA in iunie 2008. Pentacel este autorizat de FDA pentru dozele 1 pana la 4 din seriile de DTaP la copiii cu varste intre 6 saptamani si 4 ani.
Pentacel nu trebuie utilizat pentru cea de-a cincea doza a seriilor de DTaP, sau pentru copiii cu varste de peste 5 ani, indiferent de numarul de doze prealabile de vaccinuri componente. Solutia DTaP-IPV este autorizata numai pentru a fi utilizata ca diluent pentru componenta Hib liofilizata si nu trebuie utilizata separat.
 

Contraindicatii si precautii la vaccinare

Vaccinarea cu vaccinul conjugat anti Hib este contraindicata la persoanele care au suferit reactii alergice severe (anafilaxie) la una din componentele vaccinului sau dupa o doza prealabila a acelui vaccin.

Vaccinarea trebuie amanata in cazul copiilor cu afectiuni moderate sau acute severe. Afectiunile minore (ex.: infectie usoara a cailor respiratorii superioare) nu sunt contraindicatii la vaccinare. Vaccinurile anti Hib conjugate sunt contraindicate la copiii cu varste sub 6 saptamani, datorita potentialului de dezvoltare a tolerantei imunologice.

Contraindicatiile si precautiile pentru utilizarea TriHIBit, Pentacel si Comvax sunt aceleasi ca si in cazul vaccinurilor cu componenta individuala (i.e. DTaP, Hib, IPV si hepatita B).

Reactii adverse dupa vaccinare
Reactiile adverse dupa vaccinare cu vaccinuri anti Hib conjugate sunt rare. La 5%-30% din pacienti s-au raportat inflamatii, roseata sau durere si, de obicei, acestea au disparut in 12-24 de ore. Reactiile sistemice, cum ar fi febra sau iritabilitatea nu sunt frecvente.

Reactiile adverse severe sunt rare. Informatiile disponibile privind reactiile adverse sugereaza ca riscurile de reactii locale si sistemice de dupa administrarea TriHIBit sunt similare celor care apar dupa administrarea simultana a vaccinurilor cu componenta individuala si, probabil, se datoreaza vaccinului DTaP.

Toate evenimentele adverse severe care apar dupa administrarea oricarui vaccin trebuie raportate la VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System ) (http://vaers.hhs.gov/).

Depozitarea si administrarea vaccinurilor
Toate vaccinurile anti Hib conjugate trebuie livrate in containere izolate pentru a se preveni congelarea. Vaccinurile nereconstituite sau lichide trebuie depozitate la temperatura de refrigerare (35o–46oF [2o–8oC]). Vaccinul anti Hib nu trebuie congelat.

ActHIB trebuie utilizat la 24 de ore dupa reconstituire, iar TriHIBit trebuie utilizat imediat (in 30 minute).

Sursa: Centrul National de Supravegherea si Controlul Bolilor Transmisibile (vaccinet.ro)