Vaccin HPV – infecţia cu papiloma virus uman, diagnostic, contraindicaţii şi precauţii la vaccinare

Infectia cu papiloma virus uman (HPV) este cea mai raspandita infectie cu transmitere sexuala din Statele Unite.

Legatura dintre cancerul de col uterin si comportamentul sexual a fost suspectata inca de acum mai bine de 100 de ani si a fost stabilita prin studii epidemiologice in anii ’60.

La inceputul anilor ’80, s-a demonstrat ca celulele cancerului de col uterin contin ADN HPV. In anii ’90 s-au publicat studii epidemiologice care arata asocierea clara dintre HPV si cancerul de col uterin. Primul vaccin care previne infectia cu patru tipuri de HPV a fost autorizat in 2006.

Recomandări

Cancerul de col uterin, problemă mondială

Afla totul despre virusul human papilloma

Papiloma virus uman

Virusurile papiloma umane sunt virusuri mici, cu ADN dublu catenar care infecteaza epiteliul. Au fost identificate mai mult de 100 de tipuri de HPV; acestea se diferentiaza prin secventa genetica a proteino-capsidei externe L1. Majoritatea tipurilor de HPV infecteaza epiteliul cutanat si cauzeaza asa numitii negi (papiloame).

Aproximativ 40 de tipuri de HPV infecteaza epiteliul mucos; acestea sunt categorizate in functie de asocierea epidemiologica cu cancerul de col uterin. Infectia cu risc scazut, sau tipurile non-oncogenice, cum ar fi tipurile 6 si 11, pot cauza anormalitati benigne sau de grad scazut la nivelul celulelor cervixului, papiloame genitale si papiloame laringeale.

Tipurile de HPV de risc ridicat, sau oncogenice au comportament carcinogen in dezvoltarea cancerului de col uterin si a altor tipuri de cancer anogenitale. Tipurile de HPV cu risc ridicat (in prezent aceasta categorie include tipurile 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 69, 73, 82) pot cauza anormalitati de grad scazut la nivelul celulelor cervixului, anormalitati grave la nivelul celulelor cervixului care sunt manifestari precursoare cancerului, si cancere anogenitale. Tipurile de HPV cu risc ridicat sunt detectate la 99% din cancerele de col uterin.

Tipul 16 cauzeaza aproximativ 50% din cazurile de cancer de col uterin din intreaga lume, iar tipurile 16 si 18 impreuna sunt responsabile pentru aproximativ 70% din cazurile de cancer de col uterin. Pentru dezvoltarea cancerului de col uterin se considera ca este necesara infectarea cu un tip de HPV de risc ridicat, dar infectia de sine statatoare nu este suficienta pentru cauzarea cancerului, deoarece majoritatea femeilor cu infectie HPV nu dezvolta cancer.

In afara de cancerul de col uterin, infectia HPV este asociata si cu cancerele anogenitale mai rare decat cancerul de col uterin, cum ar fi cancerul de vulva, vagin, penis si anus. Asocierea tipurilor de HPV genitale cu cancerele non-genitale nu este foarte clar stabilita, dar studiile indica rolul pentru care aceste tipuri de HPV il au in cazurile de cancer localizat la nivelul cavitatii orale si faringelui.

Patogeneza
Infectia HPV apare la nivelul epiteliului bazal. Desi incidenta infectiei este ridicata, majoritatea infectiilor dispar spontan. O mica parte din persoanele infectate dezvolta o infectie persistenta; infectia persistenta este cel mai important factor de risc pentru dezvoltarea leziunilor precursoare cancerului de col uterin.

Manifestarea cea mai semnificativa din punct de vedere clinic a infectiei HPV genitale persistente este neoplazia intraepiteliala cervicala, sau NIC.  La cativa ani de la infectare se poate dezvolta NIC de grad scazut—denumita NIC 1, care poate disparea spontan, iar infectia trece.

Cu toate acestea, infectia HPV persistenta poate progresa direct in NIC de grad ridicat, denumita NIC2 sau NIC3. Anormalitatile de grad ridicat risca se progreseze in cancer si, astfel, sunt considerate precursoare ale cancerului. O mica parte din anormalitatile de grad ridicat regreseaza spontan. Daca sunt lasate nedetectate si netratate, NIC2 sau 3 pot progresa in cancer de col uterin cativa ani, sau cateva zeci de ani mai tarziu.

Infectia cu un tip de HPV nu previne infectarea cu un alt tip. Dintre persoanele infectate cu HPV mucoase, 5%-30% sunt infectate cu multiple tipuri de virus.

Infectia HPV – caracteristici clinice

Majoritatea infectiilor cu HPV sunt asimptomatice si nu rezulta in boala clinica.

Manifestarile clinice ale infectiei cu HPV includ papiloame anogenitale, papilomatoza respiratorie recurenta, manifestari precursoare cancerului de col uterin (neoplazia intraepiteliala cervicala), precum si tipuri de cancer, inclusiv cancerul de col uterin, anal, vaginal, vulvar, de penis si unele tipuri de cancer localizate la nivelul capului si gatului.

Diagnosticul de laborator

HPV nu a fost izolat pe cultura. Infectia se identifica prin detectarea ADN HPV in probele clinice. Testele pentru detectarea HPV difera considerabil ca sensibilitate si specificitate a tipului, iar detectarea este si ea afectata de regiunea anatomica analizata, precum si de metoda recoltarii specimenului.

In prezent, numai testul Digene Hybrid Capture®2 (hc2) High-Risk HPV DNA Test este aprobat de FDA pentru utilizare clinica. hc2 utilizeaza hibridizare cu acid nucleic lichid si decteaza 13 tipuri de risc ridicat (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68). Rezultatele sunt raportate ca fiind pozitive sau negative si nu specifica tipul.

Testul hc2 este aprobat pentru trierea femeilor cu rezultate echivoce la testul Papanicolau (Pap) (ASC-US, celule atipice de semnificatie nedeterminata) si, in combinatie cu testul Papanicolau pentru screening-ul pentru cancer de col uterin la femeile cu varsta peste 30 de ani. Testul nu este clinic indicat si nici aprobat pentru a fi utilizat la barbati.

Studiile epidemiologice si studiile de cercetare a HPV utilizeaza in general metode de amplificare cu acid nucleic, care genereaza rezultate specifice fiecarui tip. Testele PCR utilizate cel mai mult in studiile epidemiologice se concentreaza pe regiunile conservate din gena L1.

Testele HPV serologice cel mai frecvent utilizate sunt VLP-based enzyme immunoassays. Cu toate acestea, reactivii de laborator utilizati pentru aceste teste nu sunt standardizati si nu exista standarde pentru setarea unui prag pentru un rezultat pozitiv.

Management medical
Nu exista tratament specific pentru infectia HPV. Managementul medical depinde de tratarea manifestarilor clinice specifice ale infectiei (cum ar fi papiloamele genitale sau citologia anormala a celulelor cervicale).

Epidemiologie (transmitere, risc)

Ocurenta
Infectia HPV apare peste tot in lume.

Sursa
Virusurile din familia virusurilor papiloma afecteaza si alte specii (mai ales iepuri si vaci). Cu toate acestea, omul este singura sursa naturala de HPV.

Transmitere
HPV se transmite prin contract direct, de obicei contact sexual cu o persoana infectata. Transmiterea apare cel mai frecvent odata cu actul sexual, dar poate aparea si in urma activitatii sexuale non-penetrante.

Studiile privind infectia HPV demonstreaza ca aceasta apare imediat dupa debutul vietii sexuale. Intr-un studiu care privea femeile aflate la colegiu, incidenta cumulativa a infectiei a fost de 40% in 24 de luni dupa primul raport sexual. HPV 16 a fost cauza a 10,4% dintre infectii.

Infectia HPV genitala poate fi transmisa si prin cai non-sexuale, dar acestea nu sunt frecvente. Modalitatile non-sexuale de transmitere a HPV genital includ transmiterea de la o femeie la un nou nascut la momentul nasterii.

Diagrama temporala
Nu se cunoaste nicio variatie a infectiei HPV in functie de anotimpuri.

Comunicabilitate
Se pare ca HPV se transmite in timpul infectiei acute si in timpul infectiei persistente. Aceasta chestiune este greu de studiat datorita imposibilitatii de izolare a virusului pe cultura. Se poate presupune ca gradul de comunicabilitate este mare, datorita numarului mare de infectii noi estimate sa apara in fiecare an.

Factori de risc
Factorii de risc de infectie HPV sunt asociati cu comportamentul sexual, inclusiv numarul de parteneri sexuali, istoricul partenerilor sexuali de pe toata durata vietii si istoricul sexual al partenerilor. Majoritatea studiilor sugereaza ca varsta tanara (sub 25 de ani) reprezinta un factor de risc pentru infectie.

Rezultatele studiilor epidemiologice sunt incomplete in privinta altor factori de risc, cum ar fi varsta tanara la debutul vietii sexuale, utilizarea inconsecventa a prezervativului, numarul de sarcini, factori genetici, fumat, lipsa circumciziei la partenerul de sex masculin si utilizarea contraceptiei orale.

Prevenire

Infectia HPV

Transmiterea HPV poate fi redusa dar nu eliminata prin utilizarea barierelor fizice, cum ar fi prezervativele. Studii recente au demonstrat o reducere semnificativa a infectiei HPV la femeile tinere dupa debutul activitatii sexuale, atunci cand partenerii acestora au utilizat prezervative corect si cu consecventa. Abtinerea de la activitatea sexuala (i.e. abtinerea de la contactul genital cu un alt individ) este cea mai sigura metoda de prevenire a infectiei HPV genitale. Pentru aceia care aleg sa fie activi sexual, cea mai sigura metoda de prevenire a infectiilor genitale cu HPV viitoare este relatia monogama cu un partener neinfectat.

Screening pentru cancerul de col uterin
Majoritatea cazurilor si deceselor cauzate de cancerul de col uterin poate fi prevenita prin detectarea modificarilor pre-canceroase ale citologiei cervixului prin intermediul testului Papanicolau. Screening-ul de test Papanicolau disponibil in prezent poate fi realizat printr-un test Papanicolau conventional sau printr-o citologie in mediu lichid. CDC nu face recomandari privind screening-ul de cancer de col uterin, dar diverse grupuri profesionale au publicat recomandari in acest sens.

Ghidurile The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), the American Cancer Society (ACS), si the U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) recomanda ca toate femeile sa efectueze teste Papanicolau pentru cancer de col uterin la max. 3 ani de la inceputul vietii sexuale, sau incepand cu varsta de 21 de ani, oricare dintre aceste momente intervine mai intai.

In timp ce USPSTF recomanda efectuarea unui test Papanicolau conventional cel putin o data la 3 ani indiferent de varsta, ACS si ACOG recomanda screening anual sau bianual pentru femeile cu varsta de pana la 30 de ani, in functie de utilizarea citologiei conventionale sau in mediu lichid. Conform acestor organizatii nationale, femeile cu varsta de peste 30 de ani cu trei teste Papanicolau normale consecutive trebuie testate o data la 2-3 ani.

Utilizarea vaccinului anti HPV nu elimina necesitatea continuarii screening-ului de test Papanicolau , deoarece 30% din cancerele de col uterin sunt cauzate de tipuri de HPV care nu sunt incluse in vaccin.

Vaccinul anti-HPV

Caracteristici
Vaccinul autorizat in prezent este un vaccin anti-HPV tetravalent (Gardasil, Merck) aprobat de FDA in iunie 2006. Antigenul vaccinului este proteina L1 a capsidei majore a HPV, produsa prin utilizarea tehnologiei ADN recombinant. Proteina L1 se afla in celulele Saccharomyces cerevisiae (drojdie), iar aceasta se auto-asambleaza in particule asemanatoare virusului (virus-like-particles – VLP) non-infectioase, non-oncogenice.

Fiecare doza de 0,5 mL contine 20 µg HPV 6 L1 protein, 40 µg HPV 11 L1 protein, 40 µg HPV 16 L1 protein, si 20 µg HPV 18 L1 protein. VLP-urile sunt absorbite de adjuvantul pe baza de aluminiu 225 µg.  Vaccinul contine si sodium chloride, L-histidine, polysorbate 80, sodium borate, si apa pentru injectie.  Vaccinul anti-HPV tetravalent nu contine timerosal sau antibiotice. Vaccinul este furnizat in flacoane si seringi cu doza unica.

Imunogenicitatea si eficacitatea vaccinurilor
Imunogenicitatea vaccinului anti-HPV tetravalent a fost masurata prin detectarea anticorpilor IgG anti-HPV L1 printr-un test (immunoassay) imunologic specific conceput de producator. In toate studiile efectuate pana acum, mai mult de 99,5% dintre participanti au dezvoltat raspuns imun la toate cele patru tipuri de HPV din vaccin la 1 luna de la finalizarea seriei de trei doze. La acel interval de timp, titrurile de anticorpi anti-HPV tip 6, 11, 16 si 18 au fost mai ridicate decat acelea dezvoltate dupa infectia HPV naturala.

Nu se cunoaste nicio corelatie serologica a imunitatii si niciun titru minimal determinat pentru protectie. Inalta eficacitate determinata la testele clinice de pana acum exclude identificarea unui titru de anticorpi minim protectiv. Monitorizarea ulterioara a cohortelor vaccinate poate permite in viitor determinarea corelatiilor serologice ale imunitatii.

S-a stabilit ca vaccinul anti-HPV este extrem de eficace in prevenirea infectiei persistente rezistente la vaccinul anti-HPV, NIC rezistenta la vaccin, NIC 2/3 si leziuni genitale externe la femeile cu varsta intre 16-26 ani. Eficacitatea clinica impotriva afectiunii de col uterin a fost determinata prin teste dublu-oarbe, controlate prin placebo, folosind mai multe puncte de excludere (endpoints).  Eficacitatea vaccinului a fost de 100% la prevenirea NIC 2/3 asociat cu HPV 16 sau 18 sau adenocarcinom in-situ (AIS). Eficacitatea impotriva NIC datorata HPV 6, 11, 16 sau 18 a fost de 95%. Eficacitatea impotriva papiloamelor genitale asociate cu HPV 6, 11, 16 sau 18 a fost de 99%.

Desi in testele clinice s-a demonstrat inalta eficacitate la femeile care nu prezinta semne de infectie cu virus HPV din vaccin, nu au existat dovezi privind eficacitatea impotriva bolii cauzate de tipurile de virus din vaccin cu care participantii erau infectati la momentul vaccinarii. Participantii infectati cu unul sau mai multe tipuri de virus HPV din vaccin inainte de vaccinare au fost protejati impotriva bolii cauzate de alte tipuri de vaccin. Cu toate acestea, infectarea prealabila cu un tip de HPV nu diminueaza eficacitatea vaccinului impotriva altor tipuri de virus HPV din vaccin.

Nu exista dovezi care sa sustina afirmatia ca vaccinul protejeaza impotriva bolii cauzate de alte tipuri de HPV decat cele din vaccin, sau asigura efect terapeutic impotriva bolii de col uterin sau papiloamelor genitale prezente la momentul vaccinarii.

Un set de participanti la studiul privind vaccinul anti-HPV faza II a fost urmarit timp de 60 de luni dupa administrarea dozei 1 si nu a prezentat dovezi privind diminuarea protectiei. Se va continua urmarirea populatiilor participante la studiu pentru determinarea dovezilor privind diminuarea imunitatii.

S-a demonstrat ca vaccinul anti-HPV este imunogen si sigur la barbati. Cu toate acestea, nu exista date disponibile privind eficacitatea clinica la barbati. Aceste studii sunt in desfasurare.

Contraindicatii si precautii la vaccinare
O reactie alergica severa (anafilaxie) la o componenta a vaccinului sau ca urmare a unei doze prealabile de vaccin anti-HPV reprezinta contraindicatie la primirea de vaccin anti-HPV. O afectiune moderata sau acuta severa reprezinta precautie la vaccinare, iar vaccinarea trebuie amanata pana la disparitia simptomelor afectiunii acute.

O afectiune acuta minora (ex.: diaree, infectia tractului respirator superior, cu sau fara febra) nu reprezinta motiv de amanare a vaccinarii.

Nu se recomanda utilizarea vaccinului anti-HPV in timpul sarcinii. Vaccinul nu a fost asociat cu evenimente adverse la sarcina, sau cu efecte adverse la dezvoltarea fatului.  Cu toate acestea, datele privind vaccinarea in timpul sarcinii sunt limitate. Inceperea seriei de vaccin trebuie amanata pentru perioada de dupa sarcina. Daca se descopera ca o femeie este insarcinata dupa inceperea seriei de vaccin, restul seriei de trei doze trebuie amanat pentru perioada de dupa sarcina. Daca se administreaza o doza de vaccin in timpul sarcinii, nu se recomanda nicio interventie.

Reactii adverse dupa vaccinare

Cele mai des intalnite reactii adverse raportate in timpul testelor clinice privind vaccinul anti-HPV au fost reactii locale la zona de injectie. Acestea au fost, de cele mai multe ori, durere (84%), inflamare (25%) si eritem (25%). Majoritatea reactilor adverse privind zona de injectie, raportate de persoanele carora li s-a administrat vaccinul anti-HPV tetravalent au fost de intensitate usoara spre moderata. S-a raportat febra la 15 zile de la vaccinare de catre 10% din persoanele vaccinate si 9% din cei care au primit placebo. Nu s-au raportat reactii adverse grave.

Persoanele vaccinate au raportat mai multe reactii adverse sistemice, cum ar fi greata, ameteli, mialgie si stare de indispozitie. Cu toate acestea, aceste simptome au aparut cu aceeasi frecventa atat la persoanele vaccinate, cat si la cele care au primit placebo.

S-au raportat sincope la adolescentele care au primit vaccinul anti-HPV si alte vaccinuri recomandate pentru aceasta grupa de varsta (Tdap, MCV). Persoanele carora li se administreaza vaccinul trebuie sa stea jos in timpul administrarii vaccinului. Clinicienii trebuie sa tina sub observatie persoanele vaccinate timp de 15-20 de minute dupa vaccinare.

Depozitarea si administrarea vaccinurilor
Vaccinul anti-HPV trebuie depozitat continuu la 35°–46°F (2°–8°C) si trebuie ferit de lumina. Vaccinul trebuie scos din frigider imediat inainte de administrare. Vaccinul nu trebuie expus la temperatura de congelare. Vaccinul expus la temperatura de congelare nu trebuie administrat.

Sursa: Centrul National de Supravegherea si Controlul Bolilor Transmisibile (vaccinet.ro)